 PL05 - Closing Plenary Session: A Life in Thoracic Oncology - Reflections from Giants on Milestones in the Treatment Advances in Lung Cancer N Saijo NSCLC的总生存直到顺铂出现以前少有进展。铂类与细胞毒药物的联合在过去数十年显现出微弱的生存期延长，但疗效达到了一个平台。 非小细胞肺癌中的最近的两个主要治疗进步是针对checkpoint 的免疫治疗和有针对肺癌驱动基因的治疗。 癌症免疫疗法的转化性研究有着悠久的历史，但在很长时期内毫无建树，因为错误的研究策略，比如应用非特异性免疫刺激剂，生物反应调节剂和最近新兴肽抗原进行免疫刺激。 在引进詹姆斯艾利森博士的免疫抑制检查点的研究思路后，这一研究领域焕发了新的生机。 ● ● ●  James P. Allison, Ph.D. “ 2015 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, Lasker Foundation 2015 Science of Oncology Award, American Society of Clinical Oncology (ASCO) 在二线治疗，两种抗体与标准治疗细胞毒性化疗相比，无论患者类型，都能够显著提高生存率。最新发布的数据显示，在一线未经选择的人群中，Nivolumab未能证明PFS相比细胞毒性化疗更好（的CheckMate-026），但在另一方面Pembrolizumab表现出了更优越的的PFS和OS（KEYNOTE-024）。这些临床试验的患者选择都是基于PD-L1的表达（IHC染色）。 尽管生存数据改善，但对于晚期NSCLC进行的临床研究，RR率在15-25%的区间，无论是否接受过前期化疗，而PD-1抗体之间的生存数据都高度趋同。 最重要的问题将是如何富集应答患者群体或如何剔除无有效应答的人群。虽然PD-L1的表达和客观反应/生存之间存在相关性，但即使是PD-L1阴性的患者也有部分应答。 目前用PD-L1进行病人筛选存在很多问题。有在不同的临床试验中使用的各种PD-1的测试没有直接相互比较的数据。每个临床试验PD-1的测试使用不同的抗体。每个测试采用了不同的定义，并用不同的cut-off值来定义阳性。缺乏对于最佳的样品的评价数据，FFPEVS新鲜组织，原发部位tissueVS组织。 PD-1的表达是不稳定的，受多种因素影响。没有可靠的验证和标准化。在肿瘤细胞中，基因突变负荷可能在抗原性的影响。在结直肠癌，微卫星不稳定性（microsatelite)与对PD-L1抗体的应答有关，但目前尚不清楚突变符合是否真正提高了抗原性。CD8淋巴细胞浸润也被认为是生物标记物之一。然而，这似乎看起来太绝对，而且也难对浸润的CD8淋巴细胞进行计数定量。最重要的将是杀伤性T淋巴细胞的功能，它可以响应肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。最好的方法可以是对杀伤T细胞的细胞毒性的定量测量。证明该方法的技术需要强制性对从PD-1治疗中获益的病人进行筛选。  近年来在针对驱动基因进行靶向药物研发的领域取得了巨大的进展。EGFR-TKI中是改变肺癌治疗观念的最重要的药物之一。许多罕见的驱动基因的发现，促使肺癌以基因亚型进行重新分类。。以驱动基因信息为基础的精准医学创新技术改变了“one size fit medicine '的传统治疗方式。为研发针对肺癌可治疗靶点的药物，需要在全国甚至全球范围内构建合作网络，并对肺癌标本进行强制筛查（ mandatory）。 日本的LC-SCRUM研究，开始于2013年2月，由东部国立肿瘤中心的Koichi Goto 教授领导，在政府的支持下致力于为肺癌治疗新药的研发播下火种。..起初，通过对EGFR阴性NSCLC患者，使用RT-PCR进行ALK/ROS1/RET融合的分析，然后通过FISH验证发现的融合。从2015年3月开始，NGS诊断技术被引入，该项目扩展为SCRUM-Japan，囊括了包括肺鳞癌，小细胞肺癌在内肺癌其他组织学类型以及胃肠道恶性肿瘤。14家医药企业开始支持这个项目。截止到2016年 3月，在协作网络中，参与非鳞癌研究的中心增加到了200个，鳞癌159个，小细胞肺癌96个 。超过2500多名样本进行了分析。在287非SQ-NSCLC患者筛查发现了罕见的突变，包括ROS（91），RET（54）和ALK（40）融合，ERB2突变/放大（48），BRAF基因突变（16），MET扩增/ EX14跳跃（16）和PIK3A突变（22），并且有67（23％）患者入组到超过12临床试验。 在对RET融合基因阳性患者的LURET试验中，19名患者已经参与入组筛查，而17符合入组条件。凡德他尼的有效率为53％和PFS为4.7个月。在对ROS融合基因阳性患者，129例（74来自中国，26日，15名来自台湾，12韩国）已经完成试验，crizotinib的肿瘤反应率是69%。J-ALEX试验是一项III期随机对照临床试验中ALK阳性非小细胞肺癌比较alectinib（ALE）和crizotinib（CRI）。对于ALE和CRI响应率分别为85.4％和70.2％。PFS为NR ，CRZ10.2个月（P <0.0001）。其他临床试验正在进行中。鳞癌和小细胞肺癌的组织样本在持续增加，并在这些材料中已经检测到有趣的突变和扩增。 因此，这项全国性和人口富集筛选系统可以帮助在肺癌患者人群中有效地检测出各种罕见的驱动基因变异，有助于在临床转化研究中快速入组适合的受试患者。 这种网络式的协作模式，能够在未来数年中更快更有效的催生转化研究的硕果。Raise the Bar from current clinical practise . 在肺癌治疗新的格局中，如何更快更高效的拥抱成功的能够影响临床实践的转化性研究，改变肺癌诊疗的轨迹？协作，可能是最好的答案。告别孤岛思维，unleash the collaboration power to make lung cancer history。 |
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