精准医学 在非小细胞肺癌临床诊疗中的应用 ◎张兰军 中山大学肿瘤医院胸外科 抗血管靶向通路的药物 恶性肿瘤需要血液供应才能维持其生长和发生血道转移，以肿瘤供养血管网为靶点的药物是提高肿瘤治愈率的一种新方法，可使肿瘤血管退化和再生抑制，从而剥夺肿瘤的氧供和营养来源，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。2006年ASCO报道了贝伐珠单抗的Ⅲ期临床试验（ECOG 4599研究）结果，试验设计入组一线非鳞癌的晚期NSCLC，对照组采用美国常用的标准化疗卡铂+紫杉醇方案，治疗组联合贝伐珠单抗且在化疗结束后贝伐珠单抗单药维持至疾病进展。结果显示，整体人群的OS显著延长，在肺癌治疗的历史上生存期首次超过了1年。死亡风险下降了20%，这一历史性的突破发表在2006年的NEJM上，并且这一结果取得了FDA适应症的批准。近五年，血管内皮生长因子（VEGF）通路上靶向药物运用于ⅢB/Ⅳ期NSCLC二线治疗Ⅲ期研究，大多还是得到了较为满意的阳性结果：针对VEGF的靶向药物联合培美曲塞或多西他赛，对比培美曲塞或多西他赛单药化疗，前者的PFS均较后者延长；其次，虽然前者的OS均较后者延长，但统计学差异大多不明显。 NSCLC中的免疫治疗 肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。目前免疫方法已在非小细胞肺癌的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA批准临床应用。目前用于NSCLC的多种免疫治疗方法就其作用原理可分为：针对肿瘤细胞、增加抗原识别/抗原提成、新型疫苗、针对T细胞检查点的调节异常。 备受关注的二线NSCLC试验性免疫治疗药物巴维昔单抗（Bavituximab），就是免疫治疗中针对肿瘤细胞的代表药物，该药已获得FDA快速通道审评资格，代表巴维昔单抗朝着上市又迈进了一步。巴维昔单抗是一种靶向磷脂酰丝氨酸（PS）的单克隆抗体，磷脂通常存在于细胞膜内侧，该磷脂是高度免疫抑制剂，以致当它翻转时，会暴露在沿着肿瘤血管的肿瘤细胞和细胞的外侧，这样可以躲避免疫检测。癌症治疗增加了细胞表面的PS暴露，从而进一步增加肿瘤环境的免疫抑制。巴维昔单抗靶向PS，同时阻断这种免疫抑制剂信号，而且巴维昔单抗已经被证明可以重新激活人体的免疫系统，恢复机体对肿瘤的识别和反应能力。 2015年3月4日， Nivolumab被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的二线治疗，该药为抗程序性死亡受体1（anti-PD-1）抗体，该单抗的获批运用于二线治疗晚期NSCLC，得益于两项Ⅲ期临床试验研究：CheckMate017和CheckMate057。CheckMate017是一项针对一线化疗失败后的肺转移性鳞状细胞癌的Ⅲ期临床试验。272例肺鳞癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗或抗PD-1抗体药物纳武单抗的生物免疫治疗。主要研究终点为OS。结果显示该研究达到了主要的研究终点，多西他赛化疗组的中位生存时间为6个月，而Nivolumab组的中位总生存时间达到9.2个月，提高了3个月；PFS为3.5个月 vs 2.8个月。有效率20% vs 9%。CheckMate057研究是一项针对一线化疗失败后的肺转移性腺癌的Ⅲ期临床试验。582例肺腺癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗或抗PD-1抗体药物纳武单抗的生物免疫治疗。主要研究终点为OS。结果显示该研究达到了主要的研究终点，多西他赛化疗组的中位生存时间为9.4个月，而Nivolumab组的中位总生存时间达到12.2个月，也是整整提高了3个月；PFS为2.3个月 vs 4.2个月。有效率则为19% vs 12%。 2014年ASCO年会上报告的KEYNOTE-001研究结果，抗PD-1人源化抗体Pembrolizumab（MK-3475）作为晚期PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗药物，有稳健的抗肿瘤作用。该项研究是一线治疗晚期NSCLC扩大队列研究设计，纳入病例307例，主要研究终点为ORR，次要研究终点为免疫相关疗效标准。KEYNOTE-001初治 vs 复治生存期评估见图1。
肺癌的精准治疗之旅 目前针对中国人群的肺癌驱动基因检测日趋完善，驱动癌基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据。对于肺癌驱动基因检测的技术同样日新月异，传统单靶点基因检测手段已不能满足临床需要，目前的多基因检测、下一代测序（NGS）可同时检测基因突变、融合、扩增等。相信随着技术的不断进步以及转化研究的不断深入，单基因检测、多基因检测、NGS检测及未来新型检测技术的相辅相成，肺癌的诊断及治疗将真正进入基因靶向时代。全球最大的癌症基因信息数据库——肿瘤基因组图谱（TCGA），该数据库试图通过应用基因组分析技术，将人类全部癌症基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，从该数据库可见，肺鳞癌关键分子变异频率达64%，肺腺癌为62%～78%。大数据技术的战略意义不在于掌握庞大的数据信息，而在于对这些含有意义的数据进行专业化处理。 未来，高质量、高水准的生物银行是重大疾病基础与临床研究、药物研发、临床诊治技术研发、健康（预测预防）研究与产业化的最重要环节、最宝贵资源，是功能基因组研究众多重要基因、蛋白等科研成果快速产业化、应用到临床的重要保证。生物银行驱动下的生物医学靶向治疗必将极大促进人类健康，大大延长肿瘤患者PFS、OS；就目前靶向治疗疗效的临床研究来看，全球驱动基因研究只是冰山一角，但从ECOG 1594研究到肺癌突变联盟（LCMC）研究结果，晚期NSCLC患者的中位OS由7.4~8.1个月提高到3.5年，并且几乎所有研究均显示针对驱动基因的靶向治疗不良反应更轻，尤其是血液学毒性，患者耐受性更好，生活质量明显改善。 肺癌治疗面临的难题：耐药 EGFR-TKI面临的难题： 耐药后如何处理？ 如今，靶向治疗已经成为肺癌治疗的主要手段之一，越来越多的局部晚期/转移NSCLC患者受益于靶向治疗。但是，在靶向药物层出不穷的背后，耐药问题成了不可避免的问题。分子靶向药物是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后使其死亡来达到治疗效果。研究发现，肺癌发病机制是多靶点、多环节的调控过程，各种特定的分子靶向药物是针对癌细胞的某一种蛋白或某一个分子起作用，只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会不断寻找“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之可使分子靶向药物失去作用，即产生耐药性。 当前，应用较为广泛且疗效较为明确的靶向药物EGFR-TKI，已在EGFR突变型的晚期/转移肺腺癌患者治疗中，表现出极好的获益。但几乎所有患者迟早均要发生EGFR-TKI获得性耐药，中位无进展时间只有6～12个月。而EGFR-TKI耐药存在明显的分子靶标，即T790M和C-Met基因扩增。对于一线使用EGFR-TKI治疗进展的患者，耐药后该如何处理，临床上面临众多困惑，尚无可靠且有效的治疗措施。 2014年一项比较吉非替尼联合化疗与安慰剂联合化疗治疗一线吉非替尼进展后EGFR突变阳性NSCLC患者的IMPRESS研究，是探索EGFR-TKI耐药后应对措施的典型临床研究。研究结果表明TKI耐药后继续使用TKI同时联合化疗，并不优于单纯化疗，未显著延长PFS。虽然其OS结果未成熟且未有定论，但联合化疗组劣于单纯化疗组的生存曲线令人不可思议。 另一项前瞻性Ⅱ期、开放、单臂ASPIRATION研究评估亚洲EGFR突变阳性NSCLC患者一线应用厄洛替尼直到RECIST评估进展后继续应用，是从耐药后继续原靶向药物治疗角度考虑的一项临床试验研究。ASPIRATION研究表明在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，从11.0月到14.1月，而且未增加不良反应。那么，如果TKI耐药后，能否联合其他靶向药物，同样使PFS、OS延长呢？ BELIEF研究，旨在探讨厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性的EGFR突变，伴和不伴T790M突变的晚期NSCLC是否获益的难题，该研究于2015年9月28日在欧洲癌症大会（ECC）进行了阐述，并当选为ECC“最佳摘要”。当前数据资料分析表明：厄洛替尼联合贝伐珠单抗对这些患者是有益的。入组的109例患者，达到12个月PFS占55.6%，且中位PFS为13.6月；而且对于60例EGFR突变（T790M）患者，达到12个月PFS为60.2%，中位PFS为15.4月。相信在完整随访后，更加有说服力和前景的试验结论，将能为TKI治疗进展的EGFR突变晚期/转移NSCLC患者带来显著的生存获益。 此外，对于TKI靶向药物的深入研究，二、三代TKI药物已层出不穷，且部分的Ⅲ期临床研究已使伴和不伴EGFR突变（T790M）的NSCLC患者PFS、OS、缓解率（RR）延长或提高，但部分二、三代TKI毒性作用有待进一步改善。 ALK-TKI 同样面临EGFR-TKI 的问题： 进展后的选择 ALK-TKI与其他分子靶向药物相比，EML4-ALK融合基因的研究历程才刚刚开始，工作还有许多不尽人意，且可供选择的临床药物单一。一项Ⅲ期研究中克唑替尼治疗EML4-ALK基因重排NSCLC的ORR 65%，中位PFS7.7个月，但大部分患者最终疾病进展；另一项研究中，约半数的患者首次进展部位为CNS，提示CNS暴露不足；而且有研究表明：对于脑转移且既往未接受CNS放疗的患者，在疾病进展为无靶点或新病灶患者中，CNS是克唑替尼治疗期间最常见的进展部位，发生率高达70%；且随着现有靶向药物的应用，生存患者脑转移发生率持续升高。 在上述研究背景下，针对ALK阳性NSCLC患者亟待发现有明确优效性的替代或补充治疗药物，正在进行之中的一项多中心、单臂I/II期临床试验研究评估Brigatinib的疗效与安全性。在2015年ASCO 年会上，该临床试验中显示出了有前景的治疗结果，78例 ALK阳性NSCLC患者中的58例患者对治疗有响应，包括70例既往接受克唑替尼进展的患者中50例对治疗有响应。既往接受克唑替尼治疗患者的PFS为13.4个月。课题负责人D. Ross Camidge称：虽然这仅是一个早期临床试验，但Brigatinib在ALK阳性既往克唑替尼治疗患者中显示出了近70%的客观缓解率和约1年的无进展生存期。这些结果处于目前这一领域取得的最好结果之列，这些结果也给了ALK阳性的肺癌患者更多的希望。 虽然当前针对ALK阳性NSCLC患者治疗中存在着耐药、转移及药物单一等诸多问题，但就现在的结果亦足够让人们为之振奋和欣喜。因为，仅仅几年的时间，针对ALK-TKI的研究就走完EGFR-TKI近40年的历程。我们应相信，EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物，昭示着针对ALK阳性患者的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。 EGFR-TKIs及ALK-TKIs耐药的异质性 EGFR-TKIs及ALK-TKIs类靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈；诸多患者存在着治疗过程中的耐药问题，但就其耐药机制是有明显异质性的：EGFR或ALK为主的耐药机制和非EGFR或ALK为主的耐药机制。 目前，对于耐药后异质性应对方法所达成的专家共识：共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM；共识二：根据分子标志物的个体化管理策略，对EGFR-TKI耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制，鼓励患者参加相应的临床试验；共识三：对EGFR TKI继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR-TKI；共识四：表现为孤立进展的EGFR-TKI继发耐药，建议在继续使用EGFR-TKI基础上联合应用局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则；共识五：对EGFR-TKI获益，继发耐药后接受细胞毒药物治疗（化疗）再次耐药的EGFR突变型患者，可考虑再程使用EGFR-TKI，但不推荐立即转换第二种EGFR TKI。 小结与展望 肺癌目前仍为发病率及死亡率第一的恶性肿瘤。虽然近年来小分子靶向，血管靶向治疗，免疫治疗等不断取得突破，然而仍有很多未明确靶点及药物耐药等问题亟待解决。随着肺癌精准分子分型逐渐明确，生物检验技术的进步，以及生物大数据和生物银行，使肺癌精准治疗得以开展。在肺癌精准治疗框架下，更多新药物及新方案疗效将得以进一步证实。基于目前的NSCLC精准治疗研究现状，加强“顶层设计”（基因组学、转录组学、蛋白质组学与代谢组学的深入理论研究、新一代测序技术及药物开发）的同时，也要“摸着石头过河”（开展更为前沿靶向药物、多中心、大样本的临床试验研究），注重理论研究和临床实践并重、基础医学和临床医学并重、传统治疗和分子转化治疗并重。 评论功能已经开通，欢迎畅所欲言 |
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