NSCLC丨FDA相继批准PD-1/PD-L1一线用于NSCLC，『PD-L1 基因检测』是关键！

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肺癌是全球癌症死亡的主要原因，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的癌症类型之一，约占85%。晚期非小细胞肺癌在经历了化疗、靶向治疗时代之后，目前已全面进入了以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的的免疫治疗新时代。

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免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-(L)1及CTLA-4抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应，它们并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。

▲ 肿瘤免疫检查点抑制剂原理

近日，FDA火力全力，相继批准了多款靶向药物及免疫药物，促进了肿瘤精准医疗时代的快速发展。

2020年5月15日，FDA批准了PD-1单抗 纳武利尤单抗（Nivolumab,O药,BMS）联合CTLA-4单抗 伊匹木单抗（Ipilimumab,Y药,BMS）用于肿瘤细胞PD-L1表达≥1%（TPS≥1%）且肿瘤细胞无 EGFR 或 ALK 变异的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

同时，FDA还批准了 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx（Agilent）作为其伴随诊断设备，用于选择适合纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的NSCLC患者。¹

▲ NSCLC一线O+Y药及伴随诊断

仅隔两日，2020年5月18日，FDA又批准了PD-L1单抗 阿替利珠单抗（Atezolizumab,T药,Roche旗下Genentech）用于肿瘤细胞PD-L1表达≥50％（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10％（IC≥10％）且肿瘤细胞无 EGFR 或 ALK 变异的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

同时，FDA还批准 VENTANA PD-L1(SP142) Assay（Roche旗下Ventana)作为其伴随诊断设备，用于选择适合阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者。²

▲ NSCLC一线T药及伴随诊断

短短四天，FDA相继批准PD-1+CTLA-4（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），PD-L1（ 阿替利珠单抗）一线用于NSCLC，足以说明PD-1/PD-L1抑制剂确实是一种经临床证实有效的治疗手段。

同时，FDA也批准了两款PD-L1表达检测产品（28-8/SP142）作为伴随诊断，足以说明即使PD-L1的争议很多，但PD-L1仍是目前循证医学证据最充分的免疫治疗标志物，也是临床应用最广泛的免疫治疗标志物，使用前应进行PD-L1的检测。

最后，适用免疫治疗的NSCLC患者人群中，EGFR/ALK为阴性，足以说使用前应进行EGFR/ALK的基因检测，如果有突变则建议优先使用靶向药物进行治疗；EGFR/ALK野生型且PD-L1高表达则可以使用免疫治疗。

『PD-L1+EGFR/ALK基因检测』是关键！！！

O+Y联合治疗获批的临床试验结果

CHECKMATE-227试验（NCT02477826）对疗效进行了研究，这是一项随机、开放标签、多部分的临床试验，招募的是未接受过抗肿瘤治疗的转移性NSCLC患者或复发后未接受过抗肿瘤治疗的NCSLC患者（不包含EGFR/ALK变异的患者）。在该试验的第1a部分中，将793名肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者进行随机分配，试验组（396名）患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，对照组（397名）患者接受含铂双联化疗。

试验结果表明，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，与对照组患者相比，试验组患者的总生存期（OS）在统计学上有显著改善。试验组的中位OS为 17.1 个月，对照组的中位OS为 14.9 个月（HR=0.79）。³

▲ PD-L1表达≥1%患者中，两组OS情况

试验组的中位无进展生存期（PFS，由BICR进行评估）为 5.1 个月，对照组的中位PFS为 5.6 个月（HR=0.82）。试验组和对照组确定的总体反应率（ORR，由BICR进行评估）分别为36％和30％。试验组的中位反应持续时间为 23.2 个月，对照组的中位反应持续时间为为 6.2 个月。

T药获批的临床试验结果

IMpower110试验（NCT02409342）是一项国际多中心、随机、开放标签的临床试验，招募的是肿瘤细胞PD-L1表达≥50％（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10％（IC≥10％）且未接受过化疗的IV期NSCLC患者（不包含EGFR/ALK变异的患者）。患者被随机分配（1:1）进入试验组和对照组，试验组患者每3周接受阿替利珠单抗1200mg治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，对照组患者接受以铂类为基础的化疗。主要疗效指标是总生存期（OS）。

试验结果表明，在肿瘤细胞PD-L1表达≥50％（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10％（IC≥10％）的患者中，与对照组患者相比，试验组患者的总生存期（OS）在统计学上有显著改善。阿替利珠单抗组患者的中位OS为 20.2 个月，而化疗组患者的中位OS为 13.1 个月（HR=0.59）。在中期或最终分析中，其它两个PD-L1亚组（TC≥5％或IC≥5％；TC≥1％或IC≥1％）的OS差异无统计学意义。⁴

▲ PD-L1表达患者中，两组OS情况

由研究者进行评估的中位无进展生存期（PFS），在阿替利珠单抗组为 8.1 个月，在铂类为基础的化疗组为 5.0 个月（HR=0.63）。由研究者进行评估的确定总体反应率（ORR）分别为38％和29％。

参考资料：

1.https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-first-line-mnsclc-pd-l1-tumor-expression-1

2.https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression

3.Hellmann Matthew D,Paz-Ares Luis,Bernabe Caro Reyes et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 2020-2031.

4.Spigel DR, De Marinis F, Giaccone G, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a Phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA78.