【原】重磅！FDA批准O+Y肺癌一线适应症！ O+Y免疫双星两大研究震撼ASCO，肺癌双免时代到来！

找药宝典 2020-11-17

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前言

万众期待中，2020年美国临床肿瘤盛会ASCO终于揭开帷幕一角，近日官网正式发布包含五千多项全球临床研究数据的汇总摘要，堪称肿瘤界的饕餮盛宴。本届，免疫依然是不衰的主题，而在这其中，两项以PD-1单抗+CTLA-4单抗的双免疫研究成功冲击肺癌一线，数据正式揭晓。时隔2日，FDA批准Opdivo +Yervoy用于一线治疗PD-L1阳性（≥1%）、EGFR或ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC），向化疗、免疫单药、免疫+化疗维系的肺癌一线体系发起了强势挑战。到底有多精彩，一起解读一下！

Checkmate-227：

开创晚期非小细胞肺癌双免一线方案，生存获益不受PD-L1表达限制

【摘要9500】CheckMate-227 Part1 3年随访数据：纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，3年生存优势持续强劲！

Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate-227 Part 1

基于免疫检查点的抑制剂中，除了经典的PD-1/PD-L1靶点外，较为突出的还有抑制CTLA-4-B7通路参与的T细胞负性调控的CTLA-4单抗，代表药物伊匹木单抗（IPI）已在国外上市多年，并于今年在国内提交上市申请。两种单抗都旨在恢复/增强T细胞免疫杀伤活性，在众多临床研究中表现出强劲的协同增效能力。目前O（纳武利尤单抗，NIVO）+Y（伊匹木单抗，IPI）方案已在肝癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤中获批适应证，而CheckMate-227研究将O+Y双免疫联合治疗应用到一线晚期非小细胞肺癌，这是首个双免疫相比化疗获得OS阳性结果的III期临床研究，本次ASCO公布的数据为该研究随访3年的结果。

首先了解一下CheckMate-227研究庞大的临床研究设计布局。研究纳入了无EGFR/ALK突变的晚期初治非小细胞肺癌患者，根据PD-L1表达进行分组：

①对于PD-L1≥1%的患者（1189例），继续随机分为三组：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）组、化疗组、NIVO单药（240mg Q2W）组。

②对于PD-L1＜1%的患者（550例），也随机分为三组：NIVO+IPI组、化疗组、NIVO（360 mg Q3W）+化疗组。

注意，研究中伊匹木单抗无论在使用剂量还是使用周期上都做了下调，规避双免毒副反应增加的风险。

主要研究终点是PD-L1≥1%患者双免组对比化疗组的OS获益。PD-L1＜1%为探索性分析。以及6个月时患者疗效状态对OS影响的探索性分析。

本次3年随访结果显示

1. PD-L1≥1%患者组，多方位获益长期持续：

①在中位随访43.1个月时间里，PD-L1≥1%的患者仍能从双免疫治疗中延续OS获益（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），相比化疗，降低了21%的死亡风险！

②3年OS率为33%（NIVO + IPI）和22%（化疗）。相比化疗提升了11%。

③3年节点，PD-L1≥1%的患者中，双免联合组有18%的患者仍处于无疾病进展状态，化疗组仅为4%。维持3年PFS能力上，双免组是化疗的4.5倍！

④3年节点， NIVO+IPI组中确认有疗效的患者，其中38%在3年后仍有疗效，化疗组4%。双免疗效持续能力强劲。

2. PD-L1＜1%患者组，双免疗效强势，获益度比PD-L1阳性组更大

①在中位随访43.1个月时间里，相比化疗，PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS获益度更大，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），下调了36%的死亡风险！

②3年OS率为34%（NIVO + IPI）和15%（化疗），双向倍增！

③3年节点，无疾病进展的患者分别为13%（NIVO + IPI）和2%（化疗）；维持3年PFS能力上，双免组是化疗的6.5倍！

④3年节点，确认有疗效的患者3年后仍有疗效的比例分别为34%（NIVO + IPI）和0%（化疗）。优势显著，不输PD-L1阳性患者组。

3. 6个月疗效与OS探索分析，或可精准区分OS获益人群：

在延展分析中，PD-L1≥1%且在6个月获得CR/PR的患者，接受双免治疗的OS相比化疗更长，3年存活率为70%，化疗组仅为39%；而在6个月获得SD或PD的患者，接受双免或化疗的OS结果无明显区别。这提示，治疗6个月的疗效评价对于PD-L1≥1%的患者的OS具有预测价值。对于我们临床长期方案调控起到很好的指导作用。

4. 安全性上，双免安全可靠，与化疗持平

双免组的治疗相关不良反应总发生率上，双免组为77%，化疗组为82%；3~4级治疗相关不良反应，双免组为33%，化疗组为36%。伊匹木单抗的剂量下调确保了双免的安全性。

总结

CheckMate-227研究以3年的随访数据再次证实了O+Y双免治疗在EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线的强势疗效地位。且不受PD-L1表达影响，甚至在PD-L1表达阴性组获益度更大。为晚期NSCLC一线提出了更优越的泛人群使用的治疗适配方案。同时安全性上伴随伊匹木单抗的剂量下调，安全度更佳，患者更容易耐受。且在优势人群选择上，提出了6个月疗效的指导指标，为临床治疗方案调整提供了重要启发和指导作用。

Checkmate-9LA研究：

双免新方案，加入2周期化疗缩短起效时间

【摘要9501】CheckMate-9LA研究结果：一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+有限疗程化疗显著为转移性NSCLC患者带来显著的OS获益

Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA

Checkmate-227研究奠定了双免治疗在晚期非小细胞肺癌泛癌种一线的应用地位，但研究专家们未曾停止探索，仍继续优化，在O+Y双免方案上追加2个周期化疗，来寻求疾病早期的快速控制，争取更大的生存获益。Checkmate-9LA研究就此应运而生。CheckMate-9LA是一项开放、多中心、随机Ⅲ期临床研究，研究纳入了EGFR/ALK突变阴性的晚期初治非小细胞肺癌患者，以1:1的比例随机分组至①NIVO（360 mg Q3W） + IPI（1 mg/kg Q6W） +化疗组（2周期）；②单纯化疗组（4周期）。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和ORR。

研究结果显示

1. O+Y+2周期化疗组OS获益显著，死亡风险下降31%！

两组患者基线特征均衡，中期分析（至少随访8.1个月）显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。同时也可以观察到PFS和ORR的明显获益！继续延长随访时间（至少12.7个月）显示：与单用化疗相比，联合治疗组能够为患者带来更长的OS，中位OS分别为15.6 vs 10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。1年的OS率分别为63%和47%。

2. 生存获益汇集所有患者类型，无关PD-L1表达及病理类型

亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，疗效评估均显示出临床获益。

3. 安全性：重度不良反应无明显增加

安全性方面， 3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，O+Y+2周期化疗联合治疗组为47%，化疗组为38%。

总结

相比CheckMate-227研究的豪华设计，CheckMate-9LA研究更加兼顾了各类治疗方法的优势。提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫的部分短板，比如早期起效稍慢（CheckMate-227早期生存交叉）和免疫部分特性bug（肿瘤负荷较大，超进展等问题），实现了方案的升级优化，设计匠心独运！研究结果也强势的获得了显著的泛癌种生存获益和良好的安全性。期待ASCO具体数据的公布！

尘埃落定！

FDA正式批准肺癌O+Y一线双免适应症！

伴随ASCO大会两项数据的公布，FDA再传佳讯，于5月15日正式批准欧狄沃 (纳武利尤单抗) 3 mg/kg +Yervoy (ipilimumab) 1 mg/kg用于一线PD-L1阳性（≥1%）、EGFR或ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。该项批准主要基于III期CheckMate -227 研究的1a部分数据。O+Y成为全球首个获批的肺癌双免联合治疗，该获批也正式拉开了肺癌双免治疗时代的序幕！

总结

ASCO两大阳性结果的全球公布以及FDA的正式批准，将O+Y肺癌双免治疗正式推到大众视野。从免疫单药、免疫和化疗联合、到双免疫，免疫时代的肺癌治疗不断革新升级，打造有效性与安全性兼顾的最优方案。O+Y双免联合凭借长效、低毒、泛人群的三大治疗优势，以生存提升为最终目标，将肺癌一线疗效推到新的历史高度。而该组合不仅在肺癌一线战绩卓著，在黑色素瘤，肾癌，结直肠癌，肝癌等瘤种都获得成功，泛癌种出击，肿瘤双免时代全面开启。2020双免已来，肺癌风云再起，你准备好了吗！