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在过去二十年中，第二代抗精神病药（SGAs），即非典型抗精神病药（AAPs）已经在很大程度上取代了第一代抗精神病药（FGAs）。美国青少年中服用非典型抗精神病药的人数越来越多，已经超过了成年人，特别是超说明书用于外显障碍（externalizing disorders）治疗。这在具有美国医疗保险的年轻人中尤为显著，其抗精神病药物的普及率比具有私人保险的同龄人高出近6倍。其他西方国家，比如法国、德国、荷兰和英国也出现同样的情况。 而这种情况也给青少年心血管带来了诸多安全问题，美国食品药品监督管理局（FDA）对非典型抗精神病药治疗诱发的风险做出了警告，如代谢综合征和糖尿病。研究证实，青少年即使短期使用非典型抗精神病药，相关的心脏代谢异常问题也很突出。最近，基于人群的研究报告指出，在社区治疗的青少年中，抗精神病药物暴露与II型糖尿病（T2DM）的发生风险增加相关。 超过一半的医疗保险青少年在使用抗精神病药物治疗时，伴随使用其他精神药物，最常见的是兴奋剂或抗抑郁药，这引起了研究人员对这些组合药物对青少年代谢风险的担忧。然而，很少有研究分析非典型抗精神病药与其他药物组合时与青少年糖尿病（T2DM）风险增加的相关性。不过越来越多关于成人的研究证明，抗抑郁药与T2DM的风险增加独立相关。 因此，美国马里兰大学的Mehmet Burcu等人评估了美国青少年中伴随使用非典型抗精神病药物与抗抑郁药与T2DM的风险，并评估T2DM的风险是否与非典型抗精神病药以及抗抑郁药和兴奋剂的持续使用时间和累积剂量相关。 方法 研究人员采用Medicaid Analytic eXtract数据对使用非典型抗精神病药治疗的青少年（5-20岁）进行回顾性队列研究，共有73,224名青少年纳入分析，并分别评估伴随服用的抗抑郁药亚型和兴奋剂。抗抑郁药包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类（TCA）和其他环类抗抑郁药。药物累积剂量中，非典型抗精神病药以利培酮剂量当量计算，抗抑郁药以氟西汀剂量当量计算，而兴奋剂以哌醋甲酯剂量当量计算。 研究人员首先比较了目前使用非典型抗精神病药和以前服用过药物的人中T2DM的风险，随后分析当前使用非典型抗精神病药的青少年中，联用抗抑郁药或兴奋剂诱发的糖尿病风险。并分析药物持续时间、累积剂量与T2DM的风险。 结果 这项研究中，超过一半的青少年有医疗保险，92.2%有临床医生开具的精神科诊断书，主要包括ADHD（42.9%）、抑郁障碍（34.4%）和破坏性行为障碍（29.7%）。在非典型抗精神病药治疗前一年，超过一半（56.8%）的青少年接受了至少一种精神药物治疗。只有四分之一（28.5%）的青少年进行过代谢相关检测。 在73,224例非典型抗精神病药使用者中，43.8%伴随使用兴奋剂，有34.4%伴随使用抗抑郁药（76.4%为SSRI/SNRIs），伴随使用TCAs（2.6%）和其他抗抑郁药（16.4%）的人数较少。队列研究平均随访24.8个月（10-38个月）。 1）当前使用AAP的青少年T2DM风险是之前使用过AAP的3.07倍（表1）。 2）目前使用非典型抗精神病药的青少年中，伴随使用SSRI/SNRI（相对危险度[RR]）= 1.84, 95%CI = 1.30-2.59）或TCA（RR = 2.75, 95%CI = 1.28-5.87）与T2DM的风险增加有关。相比之下，伴随使用其他抗抑郁药或兴奋剂与T2DM风险增加无关（表1）。 3）当前使用AAP的青少年中，T2DM风险随AAP使用持续时间和累积剂量（利培酮剂量当量）增加而增大。 4）根据AAP使用持续时间和累积剂量，T2DM风险与联用SSRI/SNRI相关，其中，AAP使用超过180天，累积AAP剂量>500 mg。相比之下，伴随使用非典型抗精神病药与兴奋剂的人群，无论是持续时间还是累积剂量，都与T2DM的风险增加无关。 表1 5）在伴随AAP和SSRI/SNRI使用的青年中，T2DM的风险随SSRI/SNRI持续使用时间和累积SSRI/SNRI剂量（氟西汀剂量当量）显著增大（表2）。 表2 6）与SSRI/SNRI使用的1-180天相比，SSRI/SNRI使用≥180天的青年患T2DM（95%CI =1.15-4.83）的风险增加了2.35倍。同样，与累积SSRI/SNRI剂量≤2,700mg（氟西汀剂量当量）的青少年相比，> 2,700mg剂量的青年患有T2DM风险增加1.99倍。相反，联用AAP和兴奋剂的青少年中，兴奋剂使用的持续时间或累积兴奋剂剂量与T2DM的风险增加无关（表2） 结论
虽然关于AAP和抗抑郁药物组合的儿科安全数据很少，但越来越多的研究报告抗抑郁药治疗与T2DM在成年人群中的风险。目前关于抗抑郁药与T2DM之间的联系有几种假设：1）抗抑郁药长期使用与体重增加显著相关；2）通过胰岛素抵抗并抑制胰岛素分泌改变葡萄糖代谢；3）高血糖症，特别是对去甲肾上腺素再摄取转运蛋白、5-HT2c受体和H1受体具有高亲和力的抗抑郁药。另外，已知几种SSRI抗抑郁药抑制某些细胞色素P450酶，从而潜在地减缓AAP代谢并延长其治疗诱发的代谢作用。另一方面，也有证据表明，在短期治疗中，SSRI可以改善非糖尿病患者的体内葡萄糖平衡。 进一步研究有助于阐明非典型抗精神病药与抗抑郁药联用与青少年T2DM发生率相关的潜在生物学机制。 图片来源：JAACAP |
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