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2015年11月至2016年10月，FDA已经为超过十余种类型的肿瘤，批准了20项治疗方案（表一）。癌症的免疫治疗是肿瘤研究领域不断加速进步的典型范例。贯穿于于本报告全文的一条主旨就是，通过各个免疫检测点抑制剂的实际应用，同时探讨该治疗未来发展方向和需要终点解决的问题。同时指出，肿瘤治疗的不断精确化，促进了更多的个体化的治疗方案可供选择。针对引发肿瘤生长及扩散的关键分子的靶向治疗迅速发展。液体活检对众多的难治性肿瘤患者而言，是进行靶向治疗或参与临床试验的一种新的选择，也是精确医疗的重要内容。 同时探讨了在新的形式下，患者整体看护的价值和实质性内容，强调了整体看护在改善患者生活质量中的意义。
表一 年度进展：免疫治疗，扩大应用及优化患者选择免疫检测点抑制剂的抗肿瘤机制是解除免疫系统的束缚，使之能攻击癌症（图一）。2011年首先报道于ML后该领域的研究便呈现井喷之势。去年，FDA批准了免疫检测点抑制剂5个新的应用。然而，仍有许多患者要么完全没有从免疫治疗中获益，要么生存获益很少。发展从免疫治疗中甄别获益人群的能力，使无法从该治疗中获益的患者避免不必要的费用及副作用十分必要。
图一 一：免疫检测点抑制剂研究进展1.免疫治疗促进了晚期黑色素瘤(AML)患者的长期生存：黑色素瘤（ML）虽然只占皮肤恶性肿瘤的1%，却占皮肤恶性肿瘤导致死亡的绝大多数。ML5年存活率17%。 ipilimumab是第一个批准用于晚期ML的免疫治疗制剂（ipilimumab阻断免疫检测点CTLA-4 ）。截止2014年底，FDA已经批准了另外两个应用于AML的检测点抑制剂：pembrolizumab（帕姆单抗）、nivolumab（纳武单抗）。探索性研究证实，两者甚至都比ipilimumab更有效，且副作用更少。 2016年，研究者报道了一项纳入了655例患者的开放标签、多队列、临床Ib期试验（NCT01295827）。 观察pembrolizumab单抗在AML患者中的反应及总体生存，长期随访结果显示，中位OS 23个月，24个月生存率49%。1/3的患者肿瘤缩小，44%的患者治疗反应持续时间超过一年。Pembrolizumab普遍耐受力良好，仅有14%的患者出现严重的副作用。最常见的副作用包括疲乏、瘙痒及皮疹。这个结果同之前报道的nivolumab相似，在AML患者中，nivolumab的24个月的生存率是43%。关于ipilimumab的荟萃分析显示，其中位OS仅有11.4个月。有试验正在研究不同的检测点抑制剂的联合应用，看起来似乎比单一应用监测点抑制剂效果更好，当然，副作用也更多。 与此同时，一项大型随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性临床试验结果显示，辅助免疫治疗也能延长可手术III期ML患者的生存。，这类患者即使手术成功，大部分（60%）会在术后4年内复发。在EORTC 18071试验研究中，成功切除肿瘤的患者，随机接受ipilimumab或安慰剂治疗。Ipilimumab组5年OS 65%，安慰剂组54%。免疫治疗有助于减少ML的复发及转移。5年后，ipilimumab组与安慰剂组的无复发生存率分别为41%、30%，无转移生存率分别为48%、39%。 值得注意的是，这些患者使用的ipilimumab的剂量大约是FDA批准剂量的3倍（10mg/kg v 3mg/kg）。因为之前有研究显示剂量更高，疗效可能更好，但是副作用更多。该结果说明，高剂量ipilimumab的III期ML患者术后生存期更长。但是，该方案的副作用更常见，有的甚至是致命的。针对每个患者的获益及风险，应该予以慎重选择。 2.PD-1抑制剂有助于延长进展期肺癌患者的生存时间：肺癌是世界范围内最常见的肿瘤，也是肿瘤导致死亡的主要原因。NSCLC占肺癌的85%。2015年批准pembrolizumab及nivolumab之前，进行标准化疗的晚期NSCLC的中位预期生存仅有10个月。 2016年，研究者报告了KEYNOTE-010试验研究结果，该试验在24个国家202个医学中心进行，是一项在经过治疗的、晚期、PD-L1阳性肺癌患者中进行的大型随机对照II/III期临床试验，该研究将pembrolizumab与标准的多西他赛化疗方案进行了对比。pembrolizumab组与化疗组的中位生存时间分别是10.4个月及8.5个月。PD-L1高表达患者（PD-L1阳性细胞的比率至少50%），经pembrolizumab治疗后其中位生存时间更长（14.9个月 v 8.2个月）。另外，pembrolizumab发生严重副反应的比率显著低于化疗组（16% v 35%）。免疫治疗NSCLC患者生存延长，而且耐受力更好。 这些研究使得pembrolizumab成为既往治疗失败的、晚期NSCLC患者治疗的标准选择。这些研究也引发了关于将PD-L1作为生物标志物进行检测、从而挑选出更可能从免疫检测点抑制剂治疗中获益的患者的广泛讨论。 KEYNOTE-024是一项开放标签、随机对照大型临床试验，纳入的患者为未经治疗、无EGFR敏感突变、无ALK转位、至少50%的肿瘤细胞表达PD-L1。结果表明，在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者，作为一线治疗，pembrolizumab可能比化疗更有效。然而，CheckMate026试验， 一个类似的研究，没有表现出nivolumab较化疗更有优势。以上这些研究将会改变初次诊断为转移性NSCLC患者的一线治疗方式，前提是这些患者需要进行PD-L1检测。高表达PD-L1的患者更倾向于接受免疫治疗而不是化疗。 2016年FDA批准了另一种免疫检测点抑制剂atezolizumab，应用于既往治疗后进展的转移性NSCLC患者。审批是根据两个大型临床试验的结果做出的，试验结果显示，接受atezolizumab治疗患者生存期（13.8个月以及12.6个月）较应用多西他赛的标准化疗更长（9.6个月及9.7个月）。atezolizumab最常见的副作用包括疲乏、食欲减退、气短、咳嗽及恶心。Atezolizumab是之前应用于膀胱癌的PD-L1抑制剂。 2016.10月，FDA批注将pembrolizumab应用于PD-L1阳性晚期NSCLC患者一线治疗。在此之前，已有一项同样的突破性治疗得到认定。这些研究都表明，肺癌既往的一线或二线标准治疗（即化疗）已经为免疫治疗所取代。 3.三十年来膀胱癌首个新的治疗方案：最常见的膀胱癌类型是表浅膀胱癌（即癌症未侵及膀胱外），这种类型通常可以被成功治疗。仅有15%的有远处转移的膀胱癌患者在诊断后能存活5年。 2016.5月获FDA批准Atezolizumab用于膀胱癌，基于一个经过治疗的、转移性尿路上皮癌—这种最常见的膀胱癌患者的单臂、多中心、II期临床试验，在以顺铂或顺铂为基础化疗后进展的膀胱癌患者中，过去的化疗有效率很差，仅有10%的患者肿瘤会缩小。该试验中，Atezolizumab的有效率为15%，而免疫细胞PD-L1阳性患者的有效率为27%。进一步进行的高期别的临床试验，如NCT02302807试验，在经顺铂化疗方案治疗后进展的膀胱癌患者中进行Atezolizumab与标准化疗的对比。 2016年有研究者报道了pembrolizumab在晚期膀胱癌患者中进行的颇有前景的两个临床试验的早期发现。III期临床试验KEYNOTE-045，既往治疗后进展的晚期膀胱癌患者中，接受pembrolizumab的患者较接受化疗的患者生存期更长。KEYNOTE-052试验是一个II期临床试验，纳入对象为不适合接受顺铂方案化疗的晚期膀胱癌患者，研究结果显示，pembrolizumab作为一线治疗更有效；试验中，肿瘤缩小占所有患者的24%，而肿瘤及免疫细胞PD-L1高表达患者有效率37%，其中13%达到CR。I期NCT02808143及II期NCT02625961试验是两个正在招募中的早期试验，检测早期表浅、对BCG抵抗膀胱癌患者Pembrolizumab的作用。JAVELIN Bladder 100处于早期的III期试验，正在招募中，是研究另一个PD-L1检测点抑制剂-avelumab在初始化疗后未进展膀胱癌患者中的维持治疗作用。 4.免疫治疗延长头颈肿瘤复发患者的生存：头颈部恶性肿瘤治疗困难，尤其在复发性病变或转移性病变。在化疗后6个月内进展的头颈部鳞癌患者，没有可供选择的有效方案。 最近的一项临床研究表明，应用nivolumab的患者1年OS是化疗者的2倍多（36% v 17%），中位OS分别是7.5月 v 5.1月。而严重的治疗相关副作用，nivolumab组较化疗组显著降低（13% v 35%）。另外，nivolumab组的生活质量稳定，而化疗组的生活质量降低。2016.11月，FDA批准nivolumab用于复发或转移性头颈部鳞癌患者顺铂治疗中/后进展患者的二线治疗。 正在进行的临床试验，CheckMate 651 III期试验，在晚期或转移性头颈部鳞癌患者观察nivolumab与ipilimumab联合一线应用对比西妥昔单抗-顺铂化疗方案的疗效。CheckMate 714随机化、双盲II期试验，对比nivolumab与ipilimumab联合应用对比nivolumab单药在复发或转移性头颈部鳞癌患者的疗效。与此同时，Pembrolizumab已经批准用于复发或转移性头颈部鳞癌。 5.延缓卵巢癌进展：卵巢癌经过化疗或者手术后，虽然大部分患者有所缓解，最终70%的患者会复发，仅有不到一半患者活过5年。2015年一项早期研究显示，nivolumab也许有助于顺铂化疗后复发的卵巢癌女性患者。一项纳入20例患者的前期临床试验中，3例（15%）肿瘤缩小，6例（30%）疾病稳定，2例完全缓解，其中一位是典型的化疗抵抗的卵巢癌（透明细胞癌）。几个正在进行的临床研究致力于将nivolumab与其他免疫抑制剂在复发性卵巢癌中联合应用。NCT01928394试验，在6种肿瘤中研究nivolumab单药或者与Ipilimumab联合的安全性和有效性，包括三阴性乳腺癌、胃癌、胰腺腺癌、SCLC、膀胱癌及卵巢癌。NCT02335918试验是考察varlilumab 与nivolumab联合应用的临床获益、安全性及耐受性的I/II单臂期临床试验。NCT02737787A试验是在至少复发一次且经治疗后完全缓解的患者，联合应用WT1模拟肽疫苗与 Nivolumab单抗，招募卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜恶性肿瘤患者，观察用药安全性。 6.霍奇金淋巴瘤（HL）的检测点免疫治疗：经典型HL占HL的95%。初始治疗后有20-30%的HL患者会复发，或者对化疗完全没有反应。干细胞移植后再次复发，靶向药物brentuximabvedotin联合化疗可以延长患者生存。2016的一个研究报告了一种新的治疗选择：nivolumab。FDA批准nivolumab应用于经典型HL是基于一项早期的临床试验（NCT02181738），该试验中80例患者中有53（66%）例患者疾病缓解，7例完全缓解。几乎所有对治疗有反应的HL患者肿瘤负荷减少了至少50%，反应平均持续8个月，治疗耐受性良好。最常见的副作用是疲乏、输液相关反应、皮疹。严重副作用，比如血细胞计数降低（中性粒细胞缺乏）及肝脏酶学异常，仅占的5%。 KEYNOTE-013是一项I期临床试验，受试者均未复发或治疗抵抗的经典HL患者。结果表明， brentuximabvedotin治疗失败后pembrolizumab依然有效。20/31位（64%）疾病缓解，5例完全缓解。几乎所有的患者肿瘤负荷有一定程度减少，大多数反应持续时间超多24周。2016年4月，作为突破性治疗，FDA批准pembrolizumab应用于复发性经典型HL的治疗。目前正在进行了临床研究，主要考察nivolumab与bretuximab vedotin及ipilimumab的联合应用（NCT02758717，NCT01896999JI NTC02304458）。Pembrolizumab也在一系列其他的血液系统恶性肿瘤及多发性骨髓瘤中进行临床试验（NCT01953692）。 未完待续……请持续关注良医汇-肿瘤医生APP的最新内容
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