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甲状腺功能亢进症(甲亢)是一种常见的内分泌疾病，其患病人数多，目前有发病率增高、发病年龄前移的趋势。甲状腺激素对神经肌肉系统的发育及功能有着深刻影响。神经系统并发症在甲亢患者中并非少见，甚至有些患者是以震颤等神经系统并发症作为首发症状就诊。甲亢神经系统并发症主要包括CNS并发症(运动障碍、皮质脊髓束的损害、癫痫、情绪和认知障碍、脑血管病、偏头痛及睡眠障碍)及周围神经系统并发症(震颤、肌病、周围神经损害)等。发病原因主要包括甲状腺激素的直接刺激作用、高代谢状态、自身免疫性因素、肿大的甲状腺组织及眼外肌对周围组织神经的压迫等。这些神经肌肉系统并发症的发生率及严重程度可以有较大差异，多与甲亢的严重程度相关，具有抗甲状腺治疗后明显好转的特点。非神经内科临床医生多关注其对循环、消化系统的影响，而对神经系统受累关注较少，故本文拟对甲亢相关的神经系统并发症做一综述。 甲状腺激素可通过调控神经元的分化、迁移、髓鞘形成、突触发生，从而对脑的发育产生深刻的影响。影像学研究显示，与健康对照组相比，甲亢患者双侧海马、海马旁回、距状回、舌回及左侧颞叶的皮质体积均有缩小。 1.1 运动障碍 运动障碍是指运动的速度、质量、随意性以及灵活性受到影响。甲亢可以诱发多种形式的运动障碍。甲亢导致的舞蹈症主要见于病例报道，多表现为双侧，少数为单侧，常见于Graves病的青年女性，其发病机制目前存在争议。有报道称甲亢导致舞蹈症的病情多随甲状腺激素的变化波动，而与促甲状腺素抗体水平不相关，因此认为发病与高甲状腺素血症有关，而并非自身免疫因素。但有病例报道显示，患者脱氧葡萄糖-PET出现双侧基底节区葡萄糖代谢增高，提示基底节区功能异常，考虑为由自身免疫抗体引起的一过性的基底节区炎症所导致的基底节功能异常。也有病例报道显示，甲亢可能是Meige综合征的独立病因。甲亢亦可引起节段性的肌张力障碍、发作性运动诱发性运动障碍、颈阔肌阵挛等运动障碍性疾病。 对于合并帕金森病的患者，甲亢可以明显加重震颤症状。可能的机制如下：甲状腺激素可以增加肾上腺素能受体的敏感性从而使帕金森病患者对增高的酪胺更敏感；同时甲状腺激素可以加速脑多巴胺的代谢，修饰多巴胺受体以影响其敏感性。研究表明，甲亢状态可以加速抗帕金森药物的代谢，因此对于甲亢患者往往需要更高剂量的治疗帕金森病的药物。同时也应考虑给予对帕金森及甲亢都有辅助作用的β受体抑制剂(如心得安)。 1.2 皮质脊髓束的损害 甲亢相关的皮质脊髓束的损害较为少见，多见于1970-1990年间的病例报道，少数报道于近年。损害为可逆性，主要表现为双下肢痉挛性瘫痪，腱反射亢进，踝、膝关节阵挛，病理征阳性。部分患者可同时出现上、下运动神经元损害的表现，类似肌萎缩侧索硬化，其发病机制尚不明确。 1.3 癫痫发作 部分甲亢患者可能会发生癫痫发作，严重时会出现癫痫持续状态，特别是甲状腺危象的患者。甲亢引起的癫痫发作临床上主要表现为全面强直-阵挛发作，EEG上可见弥漫性慢波、三相波以及散发的尖波等。其产生的原因一方面是由于甲状腺激素直接刺激脑组织；另一方面甲状腺激素也可通过高代谢状态造成脑损害，进而导致皮质神经元对癫痫发作的易感性改变，降低了发作阈值，从而引起癫痫发作。有研究发现，癫痫与甲亢的发病机制中均存在免疫异常，自身免疫机制可能参与二者的发病。当甲状腺毒症纠正后，癫痫发作会随之得到缓解。处于孕期的甲亢患者，不仅会增加自身癫痫发作的风险，还会增加后代癫痫的发生的机率。癫痫患者在患甲亢后痫性发作会加重。单用抗癫痫药治疗效果不佳，需要合用抗甲状腺药物。 1.4 情绪和认知障碍 部分甲亢患者会出现不同程度的情绪和认知障碍。甲状腺素受体在海马高表达，过多的甲状腺激素会影响海马的组织形态及相关功能，进而影响情绪及认知。静息态功能MRI研究发现，甲亢患者的双侧海马、双侧扣带前回、双侧扣带后回、右侧海马及右侧额眶回皮质内侧的功能连接减弱，且与病程相关。在系列研究中发现，MRI波谱分析发现，Graves病患者存在异常脑功能代谢区，这些区域与执行及工作记忆有关；临床表现方面，Graves病患者存在抑郁及焦虑症状的比率更高。甲亢患者会经历不同形式的心理及精神状态的改变，包括焦虑、易激惹、情感依赖、恐惧、难以集中精力、抑郁及偏执、妄想等精神症状。当甲状腺激素水平恢复正常后，这些CNS的症状可以得到缓解。甲状腺毒症的表现在年轻人和老年人之间有巨大的差异，年轻人通常表现为过分活跃、焦虑，老年人通常表现为抑郁、嗜睡及假性痴呆等。有研究发现，在单纯促甲状腺激素水平降低(即亚临床甲亢)的人群中认知功能障碍发病率高于同年龄组对照人群。在一篇回顾了近年来11项有关促甲状腺激素水平与认知功能的综述阐明，中年及老年的甲亢患者更容易出现认知功能下降，包括记忆、反应时间、视空间执行能力等，从而认为亚临床甲亢与认知功能下降存在确切的关系。 1.5 脑血管病 一项前瞻性研究发现，亚临床甲亢是脑梗死患者3个月不良预后的危险因素(OR=2.63，95％CI：1.02-6.82)。有病例报道显示，甲亢可合并颅内动脉狭窄导致TIA及脑梗死的发生。甲亢患者中，心房纤颤的发病率为10％-15％，心房纤颤的高发病率会进一步引起心源性卒中的发生。同时甲亢也可以导致血液的高凝状态，从而增加非心源性卒中、脑静脉血栓形成的风险。甲亢作为一种自身免疫性疾病，还与脑动脉炎及烟雾病的发生有关。有临床观察显示，甲亢患者可合并存在烟雾病，经抗甲状腺及脑梗死治疗后，患者症状均有好转。对类烟雾病样血管损害的患者进行回顾性分析发现，甲亢是常见的共存疾病，占29.7％。 1.6 偏头痛 甲亢与偏头痛的潜在关联较弱，但有研究提示，甲亢可能会降低偏头痛发作的阈值，从而导致偏头痛发生或者使原有头痛症状加重。 1.7 睡眠障碍 甲亢可以导致多种睡眠功能障碍，患者多有入睡困难等主诉。甲亢可以导致梦游，与延长的快动眼时期睡眠有关。不宁腿综合征的发生可能与多巴胺系统与甲状腺激素的失衡有关。
2.2 甲状腺肌病 甲状腺肌病是一种常见的甲亢并发症，大约60％-80％的甲亢患者会出现肌无力的症状，主要包括慢性甲状腺毒性肌病、甲亢合并周期性麻痹、急性甲状腺毒性肌病、甲亢合并重症肌无力以及甲亢突眼性眼肌麻痹。还有报道显示，Graves病可以合并多发性肌炎。甲状腺肌病主要表现为肌无力及肌萎缩，其他症状包括易疲劳、肌肉痉挛、肌肉僵硬、肌肉疼痛、肌束颤动、完成动作笨拙及耗时长等，在急性病例中可以出现肌溶解。长期甲状腺毒症的患者，肌萎缩可以非常明显，尤其是肩胛肌及盆带肌，甚至可以出现翼状肩。肌无力主要累及近端肌肉，远端肌较不易受到影响，而且在病程中出现较晚，括约肌功能障碍比较常见，症状通常不与肌肉萎缩的客观程度成比例。部分患者会累及舌咽肌、面肌及呼吸肌，出现吞咽及呼吸困难。甲状腺功能异常可能会导致肌无力症状的加重，甲状腺功能恢复正常后，肌无力的症状多会缓解，但少数患者经抗甲状腺治疗后会出现肌无力症状的恶化。 80.5％的甲亢患者会出现慢性甲状腺毒性肌病，多见于中年男性，其发病机制较为明确，为过多甲状腺激素通过影响骨骼肌代谢导致了临床上客观或者主观的无力症状。慢性甲状腺毒性肌病的临床表现较为复杂。 甲亢合并周期性麻痹在中国甲状腺毒症患者中的发病率为8％-30％，主要见于青年男性，表现为突发的低钾血症及软瘫，可累及肢体及躯干，以下肢更为常见，严重时出现呼吸肌麻痹，而面肌、吞咽肌、咀嚼肌及眼外肌受累较轻。发作时多有诱因，但具体发病机制不明，可能与K+、Ca2+、Cl-等离子通道异常有关。 急性甲状腺毒性肌病较少见，多被认为与自身免疫因素相关，好发于甲状腺危象的患者，病情通常可在数日内迅速进展至延髓麻痹，累及呼吸肌。如不及时治疗，多在1-2周内死亡。 甲亢患者的重症肌无力发病率比一般人群高20-30倍，女性多见，其临床表现类似一般重症肌无力，以眼肌及延髓支配肌无力常见，主要特点为病态疲劳、晨轻暮重、新斯的明试验阳性。但合并甲亢的重症肌无力患者，多有以下临床特点：临床表现较轻，多有眼肌受累，多不伴有胸腺疾病，在血清中多不易发现抗乙酰胆碱受体。部分患者EMG表现可类似Lambert-Eaton综合征，甚至出现突触前及突触后同时受累的EMG特点，需要加以鉴别诊断。 甲亢突眼性眼肌麻痹是指与免疫功能障碍有关的眼部组织损害性病症。在Graves病患者中，约有25％-50％的患者可出现临床可察觉的眼肌损害，常与突眼并存。主要临床表现为眼外肌麻痹所致的眼球活动受限，出现复视、斜视、视物不清等。除了缓解交感神经的兴奋性以外，甲亢肌病治疗并无特殊处理。主要是治疗原发疾病，防止肌病并发症的产生。多数患者在甲亢症状缓解后3-6个月内出现临床症状的缓解及EMG恢复正常。 2.3 周围神经损害 周围神经损害在甲亢患者中较少见，相对于较低的发病率，其表现形式较为多样，既可以出现单根躯体神经(正中神经、尺神经、胫神经、腓神经)和颅神经(视神经、前庭神经、喉返神经)损害，也可表现为多发性周围神经病。在大多数病例中，周围神经损害主要由甲状腺素的直接刺激作用所引起，多可在甲状腺毒症得到纠正后出现症状缓解。视神经损害多考虑为由眼外肌增粗及眼球内压增加而导致神经压迫；喉返神经损害多见于肿大的甲状腺压迫喉返神经所致；部分神经损害可能为长期甲状腺肌病肌萎缩所致。同时，有文献指出，可能存在与甲亢相关的Guillain-Barre综合征，尤其是由自身免疫性甲状腺疾病导致的甲亢，伴发的Guillain-Barre综合征可具有多病程的临床特点；另外还有比较罕见的Basedow’s截瘫、Isaacs综合征等。 甲亢是内分泌系统常见疾病，甲亢患者神经系统的并发症相当普遍，但因其表现特异性不明显，常常会与其他神经系统疾病混淆。甲亢神经系统并发症治疗效果较好，因此及早识别诊断具有重要意义。当临床上出现相关表现而又诊断不明时，应考虑甲亢所引起的神经系统并发症的可能性。
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