老年衰弱、肌少症与营养

          随着全球老年化的到来，认知障碍、失能、抑郁、衰弱、跌倒等老年综合征将越来越常见。经济的发展以及人们生活水平的提高，使得衰弱、肌少症、营养等与增龄相关的疾病逐渐成为老年医学领域的研究热点。

        据2013年联合国世界人口统计，2013年中，中国人口13.574亿，其中≥65岁占9%，出生预期寿命达75岁[1]。由于全球老龄化不断加速，初步统计到2050年全球>65岁的老年人口将达到20亿，患老年病的比例也将随之增加。老年综合征严重影响老年人整体健康和预后，给公共卫生、医疗保健和家庭护理带来巨大挑战，因此对老年病的研究还需要进一步深入。

        同为老年综合征，衰弱、肌少症、营养不良之间往往相互关联，有时在同一病人身上可能存在多病共存的现象。衰弱是一组由于机体退行性改变和多种慢性疾病引起的机体易损性增加的综合征，以生理储备功能减弱、多系统失调，机体对应激和保持内环境稳定的能力下降，对应激事件的易感性增加为特征[2]。肌少症是指老化过程中出现的肌量减少和肌肉功能逐步丧失，可导致体力活动障碍、跌倒、甚至死亡。Rizzoli等[3]指出肌少症和衰弱综合征均以肌肉力量减弱和相应的功能下降为主要特征。营养不良主要与蛋白质缺乏、能量不足有关，以机体消耗、免疫功能低下和器官萎缩为特征。衰弱会导致营养不良，营养不良可影响免疫功能、药物疗效，可导致多系统功能减退，易发感染，进一步加重衰弱。关玮等[4]通过对国外的研究进行总结，指出营养缺乏及其导致的肌蛋白合成减少、肌肉组织的特殊变化等也是肌少症发生和进展的重要原因。营养干预可以改善衰弱状态，促进肌肉蛋白的合成。由此可见，三者密不可分。

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        概 念

1.1　衰弱

        衰弱综合征是一种重要的老年综合征，与病态、残障并非同义，被定义为是一种与年龄相关的、对环境因素易损性增加的老年综合征，其特征是生理储备的减少，健康缺陷的累积，使机体维持自稳态的能力减退，进而有一些临床表现及不良健康结果的呈现，如跌倒、谵妄及失能等。>65岁老年人患病率为11.0%～14.9%，>80岁老年人患病率可达20.0%～40.0%。衰弱往往是一系列慢性疾病、一次急性事件或严重疾病的后果。高龄、跌倒、疼痛、营养不良、肌少症、多病共存、多重用药、活动功能下降、睡眠障碍、焦虑抑郁等均与衰弱相关。衰弱作为独立因素，不同于共病和失能，但又与其相互重叠[5]，很多研究显示，衰弱与共病、失能的重叠越频繁，则衰弱程度越严重。衰弱严重影响老年人的功能和生命质量，与无衰弱的老年人比较，衰弱老人平均死亡风险增加15%～50%[6]。

1.2　肌少症

        肌肉衰减综合征，源于希腊语，它的意思是肌肉的减少，1989年被首次提出，2010年被欧洲肌少症工作组赋予了新的定义[7]，它是指老年人骨骼肌质量和骨骼肌力量及功能下降的一种病征，主要强调骨骼肌质量下降或加上骨骼肌力量下降，或再加上骨骼肌功能下降。肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症，目前认为原发性肌少症主要与年龄增长相关，是生物衰老过程的一种表现，而继发性肌少症可分为活动相关性、疾病相关性、以及营养相关性肌少症，临床上常无明确分界。肌少症是随着人口年龄的增长常见的、日益重要的现象。据报道，30岁以后，每年肌肉流失约1%～5%，而肌肉丢失30%将影响肌肉的正常功能，丢失40%将威胁生命。四肢骨骼肌快速丢失，是预测全因死亡率的独立因素。肌肉组织的增龄性流失，常伴随脂肪组织的增加，并由此导致躯体功能减低、跌倒、虚弱及不同程度残疾。因此，正确认识并预防肌少症显得举足轻重。

1.3　营养

        提及营养，所涉及的概念有“营养风险”、“营养不良风险”、“营养干预” 等等。所谓“营养风险”并非指发生营养不良的风险，它的一个重要特征是与临床结局相关，以此区别于“营养不良风险”。

        2002年，欧洲肠内肠外营养学会以Kondrup为首的专家组在128个随机对照临床研究的基础上，明确“营养风险”的定义为现存的或潜在的与营养因素相关的导致病人出现不利临床结局的风险[8]。只有改善临床结局才能使病人受益，这也是临床营养支持的终点。Kondrup等[9]研究表明，有营养风险的病人在接受营养支持后，大部分病人有改善结局的效应，包括减少并发症发生率、缩短住院时间等。有营养风险的病人若不能获得合理的营养支持，将会增加发生不利于病人临床结局的风险，进而影响病人的康复。如果不存在营养不足、营养风险，营养支持可能并不改善结局。因此有必要对病人进行营养风险筛查，根据筛查结果决定是否采取营养干预。

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        发病机制及相关关系

        大量的研究显示，种族、低营养状况、较多的共病、抑郁和肌少症是造成衰弱的危险因素，这些因素或独立或协同地影响衰弱的进展[10]。研究发现，每日摄入能量<21kcal/kg、较差的营养评分，合并心血管疾病、骨折、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病，情志改变、社会孤独，患有肌少症等都会增加衰弱的风险，尤其是肌少症，目前已被证实是衰弱的核心要素之一，是营养、物理和激素多因素作用的结果。关于衰弱的病理生理学发病机制，有研究发现，白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞等慢性炎症因子可直接或间接地作用于肌肉骨骼、免疫、血液系统导致衰弱的发生[11]。此外，胰岛素抵抗、低水平的胰岛素样生长因子(IGF-1)和睾酮、新喋呤增加[12]、累积氧化激活损害等均与衰弱发病相关[13]。

        发生肌少症的首要原因是增龄，骨骼肌质量、力量随增龄而逐渐下降是一个自然趋势。其次，机体的炎症状态也是肌少症发生的重要原因，当处于炎症状态时，机体分解代谢增强，肌肉消耗也随之增多。肌少症的发生机制尤其复杂，与年龄增长、活动减少、营养不良(蛋白质、维生素D等缺乏)、慢性炎症、骨骼肌萎缩失用、胰岛素抵抗、内分泌激素改变(如雄激素水平下降)、运动神经的退化、遗传等因素密切相关[14]。

        由上可见，衰弱和肌少症有很多共同的致病因素，如慢性炎症、胰岛素抵抗、营养不良、激素改变等。其中与增龄相关的慢性炎症损伤机制备受关注。营养状态对肌少症和衰弱有显著的影响，如活动减少、合成代谢抵抗、炎症、酸中毒和维生素D缺乏导致肌力下降或衰弱。及时的营养风险评估、尽早的营养干预，对改善衰弱、肌少症病人的生活质量有很大的帮助。

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        临床表现及评估标准

3.1　衰弱

        衰弱综合征的临床表现可分为非特异性表现和特异性表现，前者如极度疲劳、不明原因的体质量下降、易感染等。后者如跌倒、谵妄及间歇性失能等。身体平衡障碍和步速下降所致跌倒是衰弱的典型特征;谵妄以迅速出现波动性混乱和意识受损为特征，与不良结果事件独立相关。衰弱的评估方法有多种，目前多采用Fried衰弱诊断标准和Rockwood的衰弱指数(FI)。弗里德(Fried)首先提出，认为衰弱的典型表现包括：(1)不明原因的体质量下降;(2)疲劳感;(3)握力降低;(4)行走速度下降;(5)躯体活动降低。体质量丢失，自报体力耗竭，步速下降，能量消耗受限，肌力强度受限，以上5项中有≥3项标准者符合衰弱诊断标准[15]。其中步行速度与衰弱综合征病人病残程度高度相关，是衰弱综合征的高度预测标志，甚至有研究认为，步行速度≥0.9m/s可排除衰弱综合征的可能性[16]。Fried表型评估把衰弱作为临床事件的前驱状态，可以独立预测3年内跌倒发生率、行走能力下降、日常生活能力受损情况、住院率、死亡率等，便于采取措施，预防不良事件。FI指个体在某一个时点潜在的不健康测量指标占所有测量指标的比例。通常认为FI≥0.25提示该老年人衰弱，FI0.09～0.25为衰弱前期，FI≤0.08为无衰弱老年人。变量的数目没有同一标准，少至30个，多可≥90个。FI评估法通过缺陷累积综合计算评估，缺陷中的每1项都有相似的权重，将多个复杂的健康信息集中起来由一个指标体现，可以更好的反映老年人的整体健康状况，它预测不良健康后果的能力非常高，例如住院率和死亡率，尤其是当缺陷的数量>30种时，其预测死亡的效能高于表型评估[17]。其缺点主要是需要专人评估，且耗时较长，限制了日常应用。

3.2　肌少症

        肌少症缺乏特异的临床表现，病人可表现为：活动能力下降，日常动作(如行走、坐立等)完成困难，甚至导致平衡障碍、易跌倒等;肌肉数量减少，易发生骨质疏松症或骨折;肌肉功能减退，活动及握力明显下降。肌少症的诊断有赖于对肌肉质量、力量和体力活动能力的综合评估。通常，可采用双能X线扫描法(DXA)(临床常用)[19]、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、生物电阻抗法(BIA)测定人体成分来评估肌肉质量，以此了解肌肉数量的多少。通过握力测量(最简单有效)[20]、膝弯曲/伸直试验等评估肌肉力量，以此测量力量的大小。采用简易体能状况量表(SPPB)(如测定日常步速、观察平衡能力及坐起站立的时间)来评估体力活动能力。目前亚洲肌少症工作组推荐的各指标诊断截点[18]：肌肉质量以ASMI[四肢骨骼肌的质量(kg)/身高2(m2)]为指标，用DXA法测定的男性、女性的截值分别为7.0kg/m2、5.4kg/m2，用BIA法测定的男性、女性的截值分别为7.0kg/m2、5.7kg/m2。肌肉力量以握力为指标，男性、女性截值分别为26kg、18kg。体力活动能力以日常步速为指标，截值为0.8m/s[18]。当我们通过相应测量所得的数值低于以上数值时考虑肌少症。

3.3　营养

        与衰弱、肌少症病人一样，存在营养风险、营养不良风险或营养不足的病人缺乏特异的临床表现，往往这三者临床表现上会有重叠，当然在一个病人身上也会出现多病共存的现象。目前营养风险筛检有四种营养评估法：主观全面营养评价法(SGA)、简易营养评价法(MNA)、简易营养评价精法(MNASF)及欧洲营养风险筛查2002(NRS2002)。NRS2002在国内有很好的适用性，根据中华医学会肠外肠内营养学分会推荐，优先选择使用NRS2002作为判断病人是否需要营养支持的筛查工具。一般情况下多在病人入院的24h之内进行首次NRS2002筛查。NRS2002内容包括3个方面：营养状况受损评分(0～3分);疾病的严重程度评分(0～3分);年龄评分：≥70岁者加1分;总分为0～7分。NRS评分≥3分为具有营养风险，需要根据病人的临床情况，制定基于个体化的营养计划，给予营养干预。而NRS<3分者虽然没有营养风险，但应在其住院期间每周筛查1次[8-9]。营养不足的评定采用中国肥胖问题工作组推荐的标准，即BMI<18.5，并结合临床情况判定营养不足。对于因无法站立或有严重胸腔积液或腹水无法获得准确BMI者，若无肝肾功能明显异常，血清白蛋白(ALB)<35g/L者为营养不足[21];前白蛋白(PA)<180g/L者亦为营养不足[22]。

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        干预及治疗措施

        衰弱、肌少症均与增龄相关，如上所述，在发病机制、临床表现上均有相似之处。有研究认为，肌少症是老年人功能减退的始动环节，随后出现衰弱等一系列老年问题，最终导致不良结局发生。衰弱发病与多种因素有关，营养状态及肌少症是关键因素，而肌少症与营养状态又息息相关，因此针对这两项关键因素进行干预及治疗有助于延缓这些老年病的进展，目前主要包括改变生活方式、运动、营养干预及药物治疗。

        首先，要针对危险因素进行干预，对病人进行健康教育，改变不良生活方式。指导健康饮食，鼓励适当运动、戒烟限酒、体质量控制，控制和防治生物学的、社会经济的和环境的应激源，可延缓疾病的进展。

        其次，针对衰弱、肌少症、营养不良老年人进行运动干预、力量和平衡训练可以成功地增加肌肉力量和功能，使老年人运动功能得到改善。阻抗训练是最常见的运动干预。2009年Cochrane对使用先进的阻抗训练措施来提高身体机能进行了回顾性研究，其中包括平均年龄≥60岁的老年人，他们中绝大多数在健身房或有相应设施的诊所每周进行高强度的锻炼2～3次[23]。尽管在不同研究中效果是不同的，但有证据显示它对下肢力量的提升有很大益处，且对步速的提升也有一些益处。也有证据表明，阻抗训练对肌肉质量的提高也是有益的。一项荟萃了49项研究的结果表明每进行平均20.5周的阻抗训练就能使肌肉增长1.1kg[24]。就身体机能来说，高强度的训练所带来的益处是极其明显的。此外，渐进性抗阻力运动可以增加肌肉力量，提高生活质量，但运动的速度与肌肉横截面积和功能无关。有氧耐力运动可以增加运动的灵活性，但对肌力改善和肌量增加不明显，只能作为辅助运动方式。其他形式的运动干预还包括平衡训练、柔韧性训练、功能锻炼等，这些相关试验相对较少，有待进一步研究。

        此外，营养状态对肌少症和衰弱有显著的影响，如活动减少、合成代谢抵抗、炎症、酸中毒和维生素D缺乏导致肌力下降或衰弱等，因此营养干预显得尤为重要。有研究发现，简易营养评价法得分越低(<24分)、常规步行速度越慢(<0.6m/s)的社区老年衰弱症病人，给予营养干预后，其生理功能与短暂的身体活动能力(SPPB)改善越明显[25]。营养干预的主要内容是强调足够的蛋白质和充足的能量摄取。从40～70岁，进食量大约减少25%，尤其是合并单一饮食倾向者可能会导致营养摄入不足。临床医生应当强调每餐摄入足量蛋白质的重要性，而不是建议所有老年人按膳食蛋白质供给量(RDA)0.8g/(kg·d)进行供给，这尚不能维持老年人骨骼肌的健康[26]。因为肌肉合成在老年人蛋白质负载时可能会减弱，故建议老年人总蛋白质摄入量增加到1.2～1.5g/(kg·d)[27]。知道总能量摄入的情况下，为将肌蛋白合成最大化，我们建议膳食计划中每餐包含25～30g高质量蛋白质[28]。蛋白质给肌肉合成提供了所需的氨基酸，有研究表明，亮氨酸激活了蛋白质合成的信号通路，它促蛋白质合成能力比其他氨基酸高10倍[28]。充足的蛋白质摄入，尤其是富含亮氨酸的饮食摄入可能增强肌肉强度。

        此外，还有研究证明，乳清蛋白比酪蛋白和酪蛋白水解产物能更有效刺激老年人餐后肌蛋白增加[29]，这个效应归因于乳清蛋白高消化率、高利用率和更高亮氨酸含量。因此，蛋白质摄入的质和量至关重要，既要优质，又要足量。

        最后，涉及衰弱、肌少症的药物治疗也在研究中。目前多种疾病可能与维生素D缺乏有关，包括肌少症、衰弱综合征在内。维生素D可改善肌力，改善神经肌肉的功能，可能减少老年人跌倒的次数，联合钙剂更可以减少骨折。因此，补充维生素D有益于预防肌少症[30]。研究一致认为低维生素D水平者需要替代治疗[27]，但随着蛋白质的补充，维生素D对肌力、身体功能状态的影响的干预试验所得的结果是混淆的。有研究表明，每天补充维生素D700～1000IU可降低老年人19%的摔倒风险，活性维生素D的效果也类似[31]。维生素D补充剂量<700IU或血清25-羟维生素D浓度<60nmol/L可能不能降低老年人摔倒风险。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)已经证实可以改善骨骼肌肉的结构和生物化学功能，可以停止或减缓老年人肌肉力量的减退，提高运动储备和生活质量[32]。

        睾酮能使病人的肌量和肌肉的强度增加，但是增加心血管和呼吸系统的不良后果[33]。尚有一些正在开发的药物用于延缓这些疾病的进展，例如选择性雄激素受体分子、胃促生长素激动剂、肌肉生长抑素抗体、ACEI、β受体拮抗剂、快骨骼肌肌钙蛋白激活剂等等。

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        小 结

        总之，老年衰弱、肌少症与营养既相互区别，又息息相关。它们最终将导致身体机能的下降、日常生活能力受损，增加跌倒、失能、住院率、死亡率增加等不良结局。目前防治的重点在运动、营养干预上，各种药物治疗的方法有效性尚未完全统一。随着老龄化的到来，老年病日益普遍，目前国内的相关研究才刚刚起步，老年工作者将面临着巨大的挑战，明确发病机制、针对发病机制研究出有效干预、治疗措施将是老年科医务工作者的首要任务。