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上海交通大学附属瑞金医院 施仲伟 在今年第十一届东方心脏病学会议的血脂–动脉粥样硬化专题论坛上，国内外血脂领域大咖就血脂管理问题进行了深入探讨，尤其是在血脂管理治疗策略上，上海交通大学附属瑞金医院施仲伟教授就“强化他汀还是非他汀联合”的话题给出了精彩讲解，具有重要的临床借鉴价值。 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已经成为全球威胁人类健康的主要杀手。众多指南将ASCVD患者列为高危或极高危人群。在众多导致动脉粥样硬化发生发展的危险因素中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是最重要的可控危险因素之一。降脂治疗在ASCVD一级/二级预防中起着重要作用。回眸历史，降脂药物经历了近半个多世纪的发展，先后有烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂、他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂在内的降脂药物纷纷上市，其中他汀类药物的临床试验最多、研究质量最高、循证证据最充分、临床疗效最确切，是ASCVD一级/二级预防降脂治疗的基石和首选。高危/极高危人群，发生心血管事件的风险极其高。因此，临床中针对这类人群选择正确的降脂治疗方案、以最大限度降低这类人群的心血管风险，是临床医生关注的焦点和热点问题。 一、强化他汀的降脂一线地位不可撼动 1、强化他汀治疗证据确凿、临床获益更多 近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示高强度他汀在高危/极高危人群中的获益结果。2010年在《柳叶刀》杂志上发表的CTT五项研究汇总表明，与“常规剂量他汀”相比，强化他汀治疗可更显著地降低高危/极高危人群的心血管事件、心血管死亡和卒中发生率。在针对急性冠状动脉综合征（ACS）患者的PROVE IT研究中，阿托伐他汀降低主要心血管事件和死亡风险达16%，MIRACL研究再次证实了阿托伐他汀在ACS人群中的心血管获益。由我国北京宣武医院开展的针对PCI患者的高强度他汀疗效的研究表明，中国ACS人群长期使用大剂量阿托伐他汀钙40 mg，可显著降低ACS患者一年内的主要心血管事件达40%，而且长期使用阿托伐他汀钙40 mg安全性良好。这些研究结果为探讨中国ACS人群他汀治疗的适合剂量（40 mg/d）提供了有力的证据。强化他汀治疗的临床获益证据很多，循证医学证据非常坚实。 2、强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案，没有之二 欧洲心脏病学学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS） 2016血脂异常管理指南在危险分层的基础上推荐高强度他汀作为极高危患者的一线治疗。尤其值得关注的是，该指南对ACS患者的治疗做出了更加明确的推荐，所有ACS患者无论胆固醇水平如何均应尽早启动强化他汀治疗，而联合治疗或者非他汀类药物治疗方案则为二线／三线推荐，并仅限于ACS发生后稳定期的患者。 3、阿托伐他汀是唯一具有冠心病治疗适应证的他汀 在现有的调脂药物中，他汀类药物目前临床证据最为充分，降低LDL-C的同时也可显著带来显著心血管获益。特别需要指出的是，阿托伐他汀是目前唯一具有冠心病适应证的他汀。同时，阿托伐他汀也是英国管理血脂指南中唯一的被推荐对ASCVD进行一级预防和二级预防的他汀类药物，是我国国家卫计委颁布的冠心病诊疗路径中长期医嘱唯一被推荐的他汀。 二、非他汀联合是他汀降脂治疗的补充 1、中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据 多项随机对照试验表明，在中等强度他汀基础上加用烟酸类药物不能为患者带来获益，欧洲也已经不允许烟酸类药物上市，故2016年欧洲血脂管理指南在二线药物推荐中去掉了烟酸类药物。另外，尽管依折麦布与中等强度他汀合用能进一步降低LDL-C，但在IMPROVE-IT试验结果发表之前，多项研究提示这种降脂效果不能转化为临床获益。例如在依折麦布治疗高胆固醇血症患者抗动脉粥样硬化试验（ENHANCE）中，依折麦布减慢颈动脉内膜中层厚度增加的疗效不及安慰剂。IMPROVE-IT试验虽然取得了有统计学意义的效益，为他汀与非他汀药物联合提供了理论上的依据，但心血管事件的绝对降低幅度很小，实际疗效很可能不如单独采用强化他汀治疗。日本的HIJ-Proper试验的设计方案与IMPROVE-IT试验相似，也是中等强度他汀基础上加依折麦布治疗，研究结果是阴性的，提示依折麦布用于高危心血管病患者的临床效益还缺乏足够的证据。这些研究结果都进一步支持他汀是目前唯一的一线降脂药物。 2、欧美指南均不推荐中等强度他汀加上非他汀联合治疗方案 指南推荐降脂治疗应优先考虑强效他汀，并在患者能耐受的情况下应用至最大耐受剂量，是Ⅰ类推荐A级证据；他汀基础上加用依折麦布的推荐级别较低。所以，对于绝大多数需要降脂治疗的患者，首先应选择他汀并尽量应用到最大耐受剂量，若仍不达标才考虑加用依折麦布，还不能达标时才考虑加用PCSK9抑制剂。 3、FOURIER研究再次强调了强化他汀的一线地位 今年ACC年会上公布的FOURIER研究，是针对高危/极高危患者。这些患者在接受强化他汀治疗基础上，LDL-C仍然高于70 mg/dl，加用PCSK9抑制剂治疗，结果发现可进一步降低高危/极高危人群的心血管事件。FOURIER研究再一次表明，强化他汀治疗在高危/极高危人群中的基石治疗地位。在强化他汀治疗基础上，如果LDL-C不达标才考虑非他汀联合治疗，PCSK9抑制剂为这种联合治疗提供了一种选择。当然，PCSK9抑制剂长期使用的安全性还需要进一步的验证。 三、高危/极高危人群需尽早启动强化他汀长期治疗 1、高危/极高危患者应早期启动高强度他汀治疗 ASCVD一级/二级预防中应尽早启动他汀治疗。他汀上市近半个世纪以来，众多临床研究一致证实了他汀在有效降低LDL-C的同时，可有效降低心血管事件。临床应根据患者的危险分层，对不同危险程度的患者提供相应强度的他汀治疗。其中，对于高危和极高危人群，如ACS、冠心病和卒中等患者，需尽早启动高强度他汀治疗（如阿托伐他汀钙40 mg/d）。 2、高危/极高危患者应长期坚持他汀治疗 国内外血脂指南都强调了坚持长期他汀治疗对于预防心血管事件再发的重要意义和价值。PROSPECT研究表明，经PCI治疗的ACS患者，3年累计MACE事件发生率为20.4%，其中近一半以上的MACE事件是发生在随访的第一年内。因此，2016年加拿大ACS患者出院后二级预防指南指出：ACS后，至少在未来的6~12个月内，致死性和非致死性缺血性事件的复发风险仍然大幅升高。2016年AHA心脏病及卒中统计报告指出：首次心肌梗死患者发病后5年内的男性和女性死亡率分别是36%和47%。其中发病后第一年内死亡风险最高，约占5年总死亡的50%。因此，对于高危/极高危患者而言，心血管事件再发风险极高，坚持长期规范高强度他汀治疗，对于降低事件风险、延长患者生命、提高患者生活质量，具有重要的临床意义和社会价值。 总之，强化他汀治疗是高危和极高危患者降脂治疗的首选方案，只有这样做，才能让患者最大程度地降低发生心血管事件的风险。而他汀与非他汀药物的联合治疗，主要适用于以下两种情况：①患者已经接受强化他汀治疗但LDL-C仍然没有达标，此时应加用依折麦布或PCSK9抑制剂；②患者只能耐受中等强度他汀治疗，如果此时LDL-C没有达标，应加用依折麦布或PCSK9抑制剂以进一步降低LDL-C水平，争取让患者更多获益。 （来源：《国际循环》编辑部） |
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