联合强化降脂是中国ACS患者的重要策略

导语：

众所周知，急性冠脉综合征（ACS）的病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成，LDL-C在该过程中起到了重要作用。49项RCT研究的荟萃分析1及相关研究2显示：降低LDL-C有效减少主要血管事件风险，LDL-C达标使患者获益，且降低LDL-C是使患者心血管获益的决定因素，与采取的降脂治疗方式无关。

现对于ACS患者，国内外指南（图1-2016-2020）提出的LDL-C达标标准亦愈加严苛，治疗策略也是有所不同。

➤ESC/EAS定义的极高风险³：确诊的ACS；心肌梗死；既往接受过PCI/CABG的冠状动脉重建术或其他动脉血管再生术；卒中及短暂性脑缺血发作；外周血管疾病；糖尿病伴靶器官损伤或吸烟、高血压等危险因素；严重的慢性肾病；SCORE≥10%;

➤2019ESC指南极高风险患者⁴：推荐LDL-C水平<1.4 mmol/L且基线水平降幅≥50%；

➤中华医学会定义的极高危⁵:即临床上诊断为ASCVD，包括：ACS；稳定性冠心病；血运重建术后；缺血性心肌病；缺血性卒中；短暂性脑缺血发作；外周动脉粥样硬化病等。

➤2020急性冠脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识⁶：LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且较基线降幅超50%。

图1

中外权威指南^{4，5，6，7}（图2）对他汀起始剂量推荐有所不同，中国患者推荐起始使用中等强度他汀治疗：2019ESC指南推荐⁴-所有无他汀不耐受记录的ACS患者应尽早启动或持续使用高强度/最大耐受强度他汀治疗；2016中国成人血脂异常防治指南⁵及2020急性冠脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识推荐⁶-ACS患者起始宜使用中等强度他汀，根据个体调脂疗效与耐受情况，适当调整剂量，若LDL-C水平不能达标，可考虑联用其他调制药物，如依折麦布、PCSK9抑制剂。

图2

策略一：他汀类药物（中高强度他汀）

作为主流的调脂药物，他汀是ACS患者的基础治疗方案。大规模研究显示，他汀可用于冠心病的一级和二级预防，显著降低ACS患者的事件发生率及死亡率。但是单药他汀降脂治疗在剂量翻倍情况下可多降6%低密度胆固醇脂蛋白，继续增加剂量不会产生更大效果。LDL-C降幅有限，达标率低。大剂量他汀治疗较中等剂量他汀增加新发糖尿病风险达12%且不良事件发生风险显著高于中等剂量治疗。 

对于极高危的ACS患者，不仅需要大幅度降低血脂，更需要降低心血管事件，若联合用药治疗则可能产生更强的降脂作用。同时国外研究也在关注亚裔人群，那么欧美指南的推荐适用于中国人群吗？从以下几个方面进行了分析：

1

中国人群的胆固醇水平低于欧美

国家糖尿病和代谢紊乱研究显示，中国人群的总胆固醇水平为4.72mmol/L，低于欧美国家的5.23~5.24mmol/L。

2

亚裔人群对他汀敏感性更高

数据显示，亚裔人群血脂降幅达到与欧美相同水平所需的他汀剂量更低。

3

中国人群他汀治疗剂量低于欧美

在CHILLAS⁸研究中使用10mg/d阿托伐他汀或其他等效他汀即可使LDL-C水平降至2.07mmol/L（2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐目标值）。DYSIS⁹研究也发现，中国人群降脂达标所需的他汀剂量低于欧美人群。

4

中国人群的他汀耐受性差

HPS2-THRIVE¹⁰研究发现，应用同等剂量他汀后，中国人较欧美人群更易出现肝脏及肌肉不良反应。

策略二：联合降脂：他汀类药物 依折麦布

IMPROVE-IT研究¹¹旨在探索依折麦布联合他汀类药物将LDL-C降至70 mg/dl以下是否会进一步减少心血管事件的发生。研究共入选18,144例病情稳定的ACS患者，将其随机分为两组，一组应用依折麦布/辛伐他汀（10mg/40mg）治疗，另一组只应用辛伐他汀（40mg）治疗。主要疗效终点包括心血管死亡，主要冠脉事件（非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中。该研究证实了，在ACS患者中，在中等强度他汀剂量基础上加用依折麦布联合治疗，显著改善ACS患者LDL-C达标率，达标率为50.6%（图3）。

图3

一项荟萃分析¹²（图4），共纳入7项有关依折麦布联合他汀治疗的随机临床研究（共31,048例患者），所有纳入的研究随访时间均超过24周，结果显示，依折麦布联合他汀治疗能显著降低患者心肌梗死（RR: 0.865, 95% CI: 0.801-0.934,p<0.001）与卒中（RR: 0.840, 95% CI:0.744-0.949, p=0.005）的风险，但是对患者的全因死亡（RR: 1.003, 95% CI: 0.954-1.055, p=0.908）以及心血管死亡（RR: 0.958, 95% CI:0.879-1.044, p=0.330）结局则没有任何影响。

图4

策略三：联合强化降脂：他汀类药物 PCSK9抑制剂

在2018年美国心脏病学年会（ACC）上公布的ODYSSEY-OUTCOMES研究¹³，旨在评价阿利西尤单抗对近期发生ACS患者心血管预后的影响。研究共纳入18,924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于70mg/dL的ACS患者，在维持现有最佳治疗的基础上随机分为两组：PCSK9全人单克隆抗体阿利西尤单抗干预组或安慰剂组，中位随访时间2.8年。研究结果表明：在强化他汀治疗的基础上，使用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗组可将LDL-C目标值控制在25～50mg/dL，甚至达到15mg/dL；阿利西尤单抗组不仅显著降低心血管主要终点事件15%，且可进一步减少MACE事件、心肌梗死和缺血性卒中，并降低全因死亡，同时安全性和耐受性良好（图5）。该研究再次证实强效降低胆固醇水平可带来显著临床获益且显著改善ACS患者LDL-C达标率（图6）。

图5

图6

一项有关RCT研究的荟萃分析¹⁴（图7），搜集了发表于2018年3月之前的有关比较PCSK9i（阿利西尤单抗，依洛尤单抗）与对照组（安慰剂和/或其他降脂药物）的有效性与安全性的临床²，3期研究共39项，共纳入66478例血脂异常和/或确诊的ASCVD患者，其中35896例患者接受PCSK9i治疗（使用阿利西尤单抗14639例，使用依洛尤单抗21257例），30582例为对照组，中位加权随访时间为2.3年；研究结果显示：PCSK9i仅有阿利西尤单抗观察到全因死亡风险降低。

图7

而在ODYSSEY-OUTCOMES研究¹³，阿利西尤单抗组不仅显著降低心血管主要终点事件15%，且是目前唯一观察到全因死亡下降相关的PCSK9i（图8）：

图8

总结

1)ACS患者降脂治疗靶目标越来越低，他汀类作为首选药物，较难满足临床需求，在中国人群中尤为显著

2)联合降脂方案，通过多渠道降脂，增强降脂幅度，提升LDL-C达标率，同时显著降低心血管事件，安全性好：

➤联合降脂方案显著增加LDL-C降幅，其中PCSK9i联合他汀的降脂幅度可达80%

➤联合降脂方案显著提升LDL-C达标率，ODYSSEY OUTCOMES研究显示他汀联合阿利西尤单抗治疗后ACS患者的LDL-C达标率高达95%（LDL-C<55 mg/dL）

➤联合降脂方案可在最大耐受剂量他汀基础上进一步显著降低MACE风险，其中阿利西尤单抗观察到ACS患者全因死亡风险降低相关

3)联合降脂治疗受到国内外权威指南/共识一致推荐

4)联合降脂的概念很重要，联合降脂的正确方法更重要。

参考文献：

1. JAMA. 2016 Sep 27;316(12): 1289-97.

2. Curr Cardiol Rep.2020 Jun 19; 22(8): 66.

3.Eur Heart J. 2016 Oct 14; 37(39): 2999-3058.

4.Eur Heart J. 2020Jan 1; 41(1): 111-188.

5.中国循环杂志, 2016, 31(10):937-953.

6.中国循环杂志, 2020, 35(10):941-947.

7..Circulation. 2019 Jun 18; 139(25): e1082-e1143.

8. Zhao SP,Yu BL,Peng DQ,et al.The effect ofmoderate-dose versus double-dose statins on patientswith acute coronarysyndrome in China: Results of the CHILLAS trial.Atherosclerosis, 2014, 233(2): 707-12.

9．中华心血管病杂志, 2016, 44(8):665-670

10. Eur Heart J. 2013 May; 34(17): 1279-91.

11. N Engl J Med.2017 May 4; 376(18): 1713-1722.

12. Int J Cardiol.2015 Dec 15; 201: 247-52.

13.N Engl J Med. 2018Nov 29; 379(22): 2097-2107.

14. Eur Heart J. 2019Jul 3; ehz430.

*仅供医学专业人士阅读参考