心对话丨2019 ESC血脂异常管理指南更新及热点解读

访谈嘉宾

叶平：中国人民解放军总医院，主任医师，教授

刘梅林：北京大学第一医院，主任医师，教授

主持嘉宾

刘巍：首都医科大学附属北京安贞医院，主任医师，教授

访谈要点

刘巍教授

今天有幸邀请到刘梅林教授和叶平教授做客'心对话'，共同讨论、解读2019年ESC血脂异常管理指南。

　　本次指南最重要的一处更新是进一步降低了LDL-C目标值，推荐更积极地对LDL-C进行干预。

　　① 对于极高危个体的一级和二级预防，建议LDL-C水平比基线降低≥50%，LDL-C水平<1.4 mmol/L。

　　② 对于ASCVD患者，如果在最大可耐受剂量他汀治疗的基础上，两年内出现第2次血管事件，无论与第一次是否相同，将LDL-C降低至1.0 mmol/L以下可能是合理的。

　　③ 对于高危、中危和低危患者，建议LDL-C目标值分别为<1.8 mmol/L、<2.6 mmol/L、<3.0 mmol/L。

　　首先请问叶平教授，您如何看待本次指南对LDL-C目标值的制定和调整，有什么考量和依据？

叶平教授

　　LDL-C是动脉粥样硬化的致病性危险因素，不仅随机对照试验，而且基础研究、遗传学研究、临床观察及流行病学数据均一致提示，随着LDL-C水平降低，心血管事件风险将进一步降低。

　　此次指南进一步降低LDL-C目标值，主要基于近几年的循证医学证据。孟德尔随机化研究显示，遗传性低水平LDL-C者心血管疾病风险大幅降低。IMPROVE-IT研究显示，与单纯使用他汀相比，依折麦布联合他汀治疗可进一步降低LDL-C水平，心血管事件、主要终点事件等大幅降低。FOURIER、ODYSSEY Outcomes研究探讨了大剂量他汀或最大耐受剂量他汀的基础上加用PCSK9抑制剂的有效性和安全性，结果显示随着LDL-C水平降低，主要不良心血管事件风险显著降低。

　　在此基础上，新版ESC指南提出将极高危患者LDL-C水平控制在1.4 mmol/L以下，对于再次发生血管事件的ASCVD患者，将LDL-C降低至1.0 mmol/L以下。

　　LDL-C水平与心血管事件风险呈线性关系，目前尚未发现将LDL-C降低到一定水平以后患者不再获益或出现不良事件。因此，胆固醇理论仍是防治ASCVD的基础，LDL-C越低，心血管获益越明显。

刘巍教授

非常感谢叶平教授详细讲解LDL-C目标值进一步降低的原因，一是孟德尔遗传学原因，二是丰富的循证依据。刚刚叶平教授指出，LDL-C目标值的制定与个体的风险等级呈线性关系。请问刘教授，如何对个体进行风险评估，进而制定相应的LDL-C靶目标？

刘梅林教授

　　ESC指南如此积极的LDL-C目标值背后，说明管理好血脂非常重要。既往ESC指南推荐使用SCORE评分进行风险评估，新指南仍然推荐使用，但其对年龄的限制更加宽泛，年龄上限为70岁，意味着SCORE评分系统适用于更多人。此外，在简化评估流程方面，工作组做了较多工作。在患者危险分层方面，新指南细化了极高危人群分类，ASCVD、糖尿病、伴有危险因素的家族性高胆固醇血症（FH）患者以及eGFR<ml/min·1.73m²均归为极高危。高危人群的分类也有变化，例如LDL-C＞4.9 mmol/L归为高危。冠脉钙化评分＞100、颈动脉/股动脉斑块的危险级别有所升高。

　　总体而言，在风险评估方面，应该遵循既往的评估思路，同时参考新引入的细化分层标准、个体化因素，进行综合评估，制定患者的管理目标。

刘巍教授

非常感谢刘教授对风险评估的详细解读。刚刚刘教授提到了冠脉钙化评分和血管超声，请叶平教授详细讲解一下本次指南对这些无创影像学手段的推荐。

叶平教授

　　2018年AHA/ACC指南指出，对于中等风险的人群，在不确定是否需要接受降脂药物时，可参考冠脉钙化积分这一指标。对于冠脉钙化积分较高的患者，其动脉粥样硬化斑块其实已经形成，未来心血管事件风险高于冠脉钙化评分为0的患者，因此推荐冠脉钙化积分用于患者的风险评估。

　　对于外周血管超声，指南重点提及了颈动脉/股动脉斑块。颈动脉/股动脉斑块是动脉粥样硬化性疾病的表现，在SCORE评分之外使用这一指标进行检测，有助于明确患者是否需要接受降脂治疗。

　　动脉粥样硬化是漫长、渐进性的病理过程。在其变化过程中，颈动脉内膜中层增厚作为动脉粥样硬化的亚临床改变，是颈动脉粥样硬化形成的重要指标。METEOR-China研究评价了瑞舒伐他汀20 mg对中国低危亚临床动脉粥样硬化人群颈动脉内膜中层厚度的影响，取得积极效果。其主要结果将于今年AHA年会上公布，相信将进一步丰富中国人群中动脉粥样斑块干预的相关证据。

刘巍教授

　　感谢叶平教授的讲述。冠脉钙化积分和颈动脉/股动脉斑块的问题在门诊可能较为常见，叶平教授的讲解具有重要意义。除了LDL-C外，指南也提及了非HDL-C、Lp(a)、ApoB等血脂指标，请刘梅林教授简要介绍下。

刘梅林教授

　　LDL-C是中外几乎所有指南的首要聚焦点。非HDL-C是通过计算得出的，其目标值往往在LDL-C的基础上上调0.8 mmol/L。但在临床实践中，LDL-C水平达标后我们往往不太关注非HDL-C的水平，这一点应引起重视。

　　除此之外，指南对ApoB的推荐级别从IIa提高到 I 类，尤其对甘油三酯水平较高、糖尿病、肥胖、代谢综合征或LDL-C水平非常低的人群，如果可以的话，其可替代LDL-C作为筛查、诊断和管理的主要指标，甚至可能优于非HDL-C。需要注意的是，这一建议的推荐级别虽为 I 类，但证据等级为C，因此还有待观望。对于基层医院而言，条件允许的情况下可以检测ApoB，作为其他检查的补充项，但如果条件有限，仍然建议优先考虑非HDL-C这一指标。

　　Lp(a)在本次指南中也得到了明确推荐。新指南建议，每个成年人一生中至少要进行一次Lp(a)检测，以筛查出遗传性Lp(a)极高水平的患者（IIa，C）。这一推荐的落地实施并不难，但现状是能够降低Lp(a)水平的药物并不多，最有潜力的药物可能是PCSK9抑制剂。这也是未来的奋斗目标。

　　在我国医疗资源相对不太均衡的国情下，强调Lp(a)、ApoB重要性的同时，应考虑基层医院的现状。不知叶平教授如何看待这一问题？

叶平教授

　　Lp(a)水平受遗传因素的影响，与饮食等无关，因此，成人一生测量一次Lp(a)水平即可，ApoB可进行多次检查。但是，考虑到ApoB检测试剂的多样性，以及非HDL-C指标的简便性等多种因素，在经济条件允许的情况下可以自由选择检查项目，如果经济条件不允许，简单计算非HDL-C水平也可。

刘巍教授

　　两位教授都是我国血脂指南制定的参与者，未来我国血脂指南是否会将LDL-C目标值降至1.4 mmol/L？是否也会将Lp(a)、ApoB纳入 I 类推荐？

刘梅林教授

　　目前美国指南也推荐极高危人群的LDL-C目标值是1.8 mmol/L，2016年我国血脂异常管理指南中LDL-C目标值1.8 mmol/L的制定来之不易，下调至1.4 mmol/L可能比较困难。对于部分超高危个体，可以考虑将LDL-C控制在1.4 mmol/L以下。我认为，如果患者经过积极的降脂治疗，病情仍有进展，或者患者轻易即可降至1.4 mmol/L，可以考虑将这部分患者的LDL-C目标值规定为1.4 mmol/L。

　　相比于Lp(a)、ApoB，我更倾向于将非HDL-C纳入较高级别的推荐，Lp(a)、ApoB可以作为辅助的参考指标。

叶平教授

　　非常同意刘教授的观点。目前我们可能不会普遍将极高危人群的LDL-C目标值降至1.4 mmol/L，只是对于部分极高危人群，如积极降脂治疗后病情仍然进展，或者既往心梗患者再发ACS、多支冠脉血管严重病变、多处动脉粥样硬化病变、合并糖尿病等。

　　目前我国LDL-C目标值1.8 mmol/L的达标率仍然很低，他汀停药率较高，如果盲目跟随欧洲指南，可能不太符合国情。只是对于特别高危的人群，可以考虑将LDL-C降至1.4 mmol/L。

刘梅林教授

　　此次欧洲指南提出了LDL-C降至1.0 mmol/L的目标值，可能是基于近期公布的PCSK9抑制剂的相关证据。我国很多老年患者使用他汀或者联合依折麦布时，往往比较容易达到1.4 mmol/L甚至更低的水平，以往总是担心是否需要降低药物剂量，根据欧洲指南的推荐，似乎药物不减量是合理的，但仍值得商榷，需要经过专家层面的多次探讨给出结论。

刘巍教授

　　正如两位教授所言，对于欧洲指南的更新，需要理智思考，不能盲目跟从。LDL-C目标值的进一步降低，需要借助新的治疗策略或流程。请叶平教授介绍下指南关于降脂治疗方面的更新。

叶平教授

　　新指南始终贯彻胆固醇理论，即无论使用何种药物，只要能够降低LDL-C即可产生心血管获益。为了达到不同危险等级人群的LDL-C目标值，首先推荐使用高强度他汀或最大耐受剂量他汀，如果不能达标，加用依折麦布，由原来的IIa类推荐变为 I 类推荐。若在此基础上仍不能达标，可以联合使用PCSK9抑制剂。

　　欧洲指南强调高强度或最大耐受剂量他汀，但对于我国患者而言，没有必要一定使用最大耐受剂量他汀。考虑到亚洲人群对他汀的敏感性，从安全性和经济性出发，我国指南推荐的主要降脂策略是中等强度他汀治疗的基础上，若LDL-C仍不达标，可联合非他汀类药物。

刘巍教授

　　非他汀类药物包括依折麦布和PCSK9抑制剂，但是他汀的基石地位仍然不可动摇。请问刘教授，如何看待他汀的不良反应？

刘梅林教授

　　指南对他汀的不良反应，尤其是肌酸激酶（CK）升高，进行了详细解读，这里不再赘述。需要注意的一点是，所谓的不良反应是否确定与他汀相关。指南明确强调了他汀的总体安全性，所谓他汀引起的肌痛、肌病往往不是真实的，需要仔细排查。对于CK的管理，尚需更为细致、确定的标准，比如CK升高10倍以上者，停药并采取相应的干预措施；CK升高6~10倍者，可降低剂量或更换药物等。临床中对于CK升高的现象还是应该保持警惕。

　　他汀在使用标准剂量下，对肝脏具有相当高的安全性，但是应关注胆红素快速升高3倍以上的这部分患者。

　　此外，指南也探讨了老年群体使用他汀的问题，如药物相互作用、代谢问题等，肾功能差的人群可能更容易发生类似的不良反应。

　　还需要注意的一点是，指南强调与他汀联合使用时，依折麦布推荐剂量为5~10 mg。临床实践中，建议依折麦布起始剂量为5 mg，然后视情况逐步加量。这一点也是出于安全性考虑，有利于更好地管理血脂。

刘巍教授

　　非常感谢刘教授关于他汀安全性的详细讲解。除LDL-C外，指南对甘油三酯（TG）也有了更明确的推荐。很多患者同时存在LDL-C及TG水平升高，在接受一线药物他汀治疗后，若TG水平仍然较高，请问叶平教授，这种情况该如何进行管理？

叶平教授

　　既往研究显示，心血管风险越高的患者，合并高甘油三酯血症（HTG）的比例就越高。此次指南对TG的关注度似乎有所提升。对于HTG患者，他汀仍是首选药物，I 类推荐；如果使用他汀后，TG仍轻中度升高，推荐使用鱼油，也就是n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）。REDUCE-IT研究显示，高危、极高危患者在他汀治疗的基础上服用大剂量ω-3脂肪酸，可减少25%首发心血管事件，绝对获益非常明显。

　　未来治疗HTG的药物值得期待。目前正在研究中的同类试验还有STRENGTH--一项评价服用大剂量ω-3脂肪酸的随机双盲、安慰剂对照试验，观察在他汀的基础上服用4 g/d的Epanova对高危人群的疗效，将提供ω-3脂肪酸的更多证据。其中中国入组约700例患者，我们十分期待结果。

　　既往认为降低TG并无获益，是因为研究设计存在缺陷，并未入选TG升高的患者。新指南明确将鱼油治疗HTG作为IIa类推荐，他汀治疗基础上TG仍然较高者联合贝特类药物作为IIb类推荐。

刘梅林教授

　　既往鱼油降低TG的剂量为3~5 g，这一点是比较明确的，但目前的形势是，随着高纯度EPA产品的问世，其降低TG、死亡率的特点受到诸多重视。未来ω-3脂肪酸相关研究在他汀不能覆盖的领域，如降低TG、升高HDL-C等，将是研究热点，尤其是ω-3脂肪酸与他汀联用时不增加不良反应，而是增加治疗效应。

刘巍教授

　　很多医生经常被患者问到是否需要购买保健品的问题，其实高纯度ω-3不饱和脂肪酸对于HTG患者还是可以推荐的，对于降低整体TG水平，降低死亡率有一定获益。

　　除了常规治疗药物，指南也提到了红曲，一种纯天然调脂药物，具有降LDL-C的作用。指南引用了CCSPS研究--选择天然调脂药物血脂康胶囊作为试验用药，治疗后受试者LDL-C在原有基础上降低20%，冠脉事件风险降低45%。

　　此外，新指南也特别提到特殊人群的血脂异常管理，请刘教授谈谈高龄患者应如何进行管理？

刘梅林教授

　　新指南建议，75岁以下老年人群符合他汀适应证时，应使用他汀进行一级预防，目标值应与普通人群一致。既往对于75岁以上人群，因为缺乏相关证据，没有明确的推荐。此次指南引用了CTT关于老年人的荟萃分析，其结果证明LDL-C每降低1 mmol/L，心血管疾病风险降低21%。因此，对于75岁以上老年人群应用他汀进行一级预防，指南给出IIb类推荐。

　　无论是他汀，还是依折麦布、PCSK9抑制剂，老年患者的用药安全性也是值得关注的话题。PCSK9抑制剂的长期安全性、在75岁以上人群中的数据仍然缺乏。老年患者是一个特殊的群体，随着年龄的增加，本身LDL-C水平会降低，如何界定合适的降脂人群，积极稳妥地推动特殊人群的降脂治疗非常重要。

刘巍教授

　　谢谢刘教授。接下来请问叶平教授，您如何看待糖尿病患者的血脂管理问题？

叶平教授

　　糖尿病是非常值得关注的群体，此次血脂指南和糖尿病管理指南均视其为心血管疾病的重要危险因素。指南特别关注了糖尿病病程的问题，重视并细化了糖尿病患者的危险分层，即根据患者是否合并危险因素、靶器官损害以及病程长短等，将患者分为极高危或高危等不同层级，制定相应的降脂目标值。这一点是我国血脂指南所欠缺的，我们并没有将合并危险因素的糖尿病患者单独进行细化分层。

　　对于不同危险等级的患者，总体治疗策略是一致的，即他汀仍是首选药物，如果血脂不能达标，联合应用依折麦布或PCSK9抑制剂，以降低糖尿病患者心血管疾病风险。

　　糖尿病指南对血脂管理这部分的内容与血脂指南相同，危险分层、降脂目标值均与血脂指南保持一致。

刘巍教授

　　血脂指南和糖尿病指南同时公布，且都涉及糖尿病患者的血脂管理内容，可见糖尿病这一群体的重要性，应视其为心血管病的等危症，积极进行相应的管理。我国CCSPS研究对糖尿病亚组的分析显示，血脂康可降低糖尿病患者死亡风险、冠心病事件风险。

　　非常感谢两位教授参加今天的访谈，为我们详细解读了2019年ESC血脂异常管理指南的热点问题。访谈的最后，请两位教授分别展望我国在血脂管理方面的未来之路。

刘梅林教授

　　未来的工作应该包括以下几个方面：① 尽管SCORE评分在许多国家应用，仍期待制定符合我国人群特点的特异性评分系统；② 冠脉钙化评分和基于超声的动脉斑块负荷检查，需要硬终点研究；③ 指南强调了非HDL-C、Lp(a)及ApoB指标的应用，但在我国仍需要进一步的深入研究；④ 未来我国应开展更多关于老年人群（75岁以上）的随机对照临床研究；⑤ 期待未来发现更多类似血脂康、针对我国人群的降脂药物。

叶平教授

　　欧洲血脂指南的公布，带给我们几点思考。首先，我们该怎么办，我们是否准备好了。欧洲指南将所有人群的LDL-C目标值整体下调，我们也面临着较大的挑战。胆固醇越低越好的理念不再是一句空话，应该思考如何落地实施。

　　其次，我国降脂药物使用率、血脂达标率均较低，这种形势下我们面临着较大的压力，该如何治疗？未来应坚持他汀的基石地位不动摇，但联合用药将是大势所趋。

　　最后，如何在保证疗效的前提下，提升我国患者的用药依从性也是值得思考的问题。需要医生对患者做好宣传和教育工作，同时媒体应做好'正能量'宣传，不要盲目'黑化'他汀。

刘巍教授

　　感谢两位教授针对ESC血脂指南提出了很多值得深思的问题，谢谢大家，下期再见！