新发肺癌如何选择更适合的靶向药？

蓝调闲人 2017-05-31

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本文由李医生原创

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近年来，随着个体化靶向治疗的迅猛发展，对于晚期非小细胞肺癌患者的诊断与治疗，我们已经有了全新的认识。目前，对于一个新发的晚期非小细胞肺癌，第一步就是要明确其基因突变状态（包括EGFR，ALK等），然后根据基因检测结果进行后续的治疗。对于明确的EGFR敏感突变阳性患者，EGFR-TKI是各类指南推荐的首选治疗方案。

目前，已获批用于临床的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼3种。他们之间的差异如何？

从分子结构上看，三个TKI均含有喹唑啉母环基本结构（图1）。

其中厄洛替尼与埃克替尼的差别仅在侧链的开环与闭环。从药代动力学数据来看，吉非替尼与厄洛替尼的半衰期较埃克替尼更长，因此服药时间也有所差异（吉非替尼/厄洛替尼一天一片，埃克替尼一天三片）。吉非替尼的3氯，4-氟苯基-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)部分可以质子化，并与天冬氨酸发生相互作用（质子化可以提高组织的穿透性）。

而厄洛替尼的炔烃基和甲氧基侧链是非结合性的，主要存在于溶质中。因此吉非替尼表现出更强的亲脂性，易浓聚至肿瘤组织（包括脑转移灶），具有更强的靶向性。两个药物药代动力学的表观分布容积参数（图2：吉非替尼1400L vs. 厄洛替尼131-233L）同样提示了吉非?替尼更倾向于组织分布的特性，而厄洛替尼则具有更高的血液浓度（AUCss15.2 u gh/ml）。

图2：吉非替尼1400L vs. 厄洛替尼131-233L

在剂量选择方面，厄洛替尼的临床推荐最大耐受剂量150mg，口服每日一次；而吉非替尼的临床推荐最佳生物学剂量是250mg，口服每日一次。厄洛替尼空腹口服生物利用度为60%，当与食物同时服用时，厄洛替尼的生物利用度几乎达到100%，增强了药物的副作用。因此，厄洛替尼应该至少餐前一小时或餐后两小时服用。相反，食物不影响吉非替尼的吸收，总体平均生物利用度约为60%。因此两个药物不同的血液组织分布及剂量选择让我们看到，在皮疹等副反应方面，厄洛替尼表现得更为明显。

厄洛替尼和吉非替尼主要是通过CYP3A4代谢。同步使用厄洛替尼或吉非替尼与CYP3A4的抑制剂或诱导剂，如阿扎那韦，伊曲康唑，利托那韦，伏立康唑或西柚汁必须密切监察，因为可能需要药物的剂量调节。某些CYP3A4的诱导剂，如利福平，苯妥英，圣约翰草不应与厄洛替尼或吉非替尼合用，因为这些制剂可以降低厄洛替尼或吉非替尼的生物利用度。

作为患者和家属，大家更关心的可能还是TKI之间的临床疗效究竟差异如何。对于这个问题，现有的一些临床研究可以给大家一些启示。从IPASS研究开始，对于EGFR突变阳性的患者，TKI即不断显示出卓越的疗效。

EGFR突变阳性患者TKI VS 标准化疗

不论哪个TKI，吉非替尼还是厄洛替尼还是第二代的阿法替尼，一线TKI治疗在缓解率及PFS方面均显著优于标准化疗（图3）。

其中，从几个注册的临床研究来看（IPASS、EURTAC、LUX-LUNG3/6），三个TKI的客观缓解率均在70%左右，PFS也在9-11个月之间，并没有明显的差异。这些研究结果也带来了肺癌临床实践的改变。

CTONG0901研究

目前在国内，吉非替尼已于2010年获批用于晚期突变患者的一线治疗，而厄洛替尼与埃克替尼的一线适应症也正在申请审批过程中。进一步再看到TKI之间的头对头比较，从早期韩国的吉非替尼与厄洛替尼头对头研究到台湾回顾性分析，再到CTONG0901，均显示吉非替尼与厄洛替尼疗效相当，前者的安全性更具优势（图4）。

而第二代TKI阿法替尼目前也显示出了很好的疗效，只是在常见副作用方面也非常明显。第二代TKI与第一代TKI到底孰优孰劣，我们还需要期待Lux-lung7等头对头的临床研究结果。

TKI获得性耐药问题

从另一方面来看，随着TKI的广泛应用，TKI获得性耐药问题也越来越受到大家的关注。可以看到在不同的指南与推荐中，对于TKI获得性耐药都不能一概而论，而应根据不同情况进行相应的处理。今年ASCO期间公布的，AZD9291，CO-1686，HM61713等第三代TKI的早期数据，也让我们在解决一些获得性耐药问题的方面看到了新的希望。

对于TKI获得性耐药的患者，特别是其中T790M突变阳性的患者，第三代TKI显示出了惊人的疗效，客观缓解率达到64%（图5），且目前未见剂量限制性毒性。这些新的进展让我们看到了克服TKI获得性耐药的希望，也让我们对肺癌靶向治疗的前景充满信心。