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肿瘤药物研发的历史再次被改写！ 昨天，在举世瞩目的「2017年美国临床肿瘤学会年会」（ASCO）上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Hyman博士公布了由Loxo Oncology研发的抗癌药物larotrectinib（LOXO-101）的三个早期临床试验（1个I期，1个II期，1个I/II期）数据（1）。国外媒体争相报道，引起了各界的极大关注。 David Hyman博士 这三个临床研究并不大，一共涉及到55名晚期癌症患者（43例成人，12例儿童）。不过，让人惊喜的地方在于，与以往的新药临床研究不同，这些患者患的不是一种癌症，他们分布在肾癌、膀胱癌、胃癌和肺癌等17种癌症中，但是所有的患者也有个共性，他们都是原肌球蛋白受体激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）融合基因突变携带者。 参与临床试验患者的癌种和所占比例 在这55名患者中，有50名患者接受治疗的时间达到了统计分析的要求。其中有38名（76%）患者的病情得到客观缓解，肿瘤缩小了。其中6名（12%）患者病情完全缓解，用现有的手段检测不到肿瘤存在；32名（64%）患者病情部分缓解。在这些患者中，有30名患者的病情缓解时间超过一年。 以上的数据使这家只有不到50名员工的小公司一夜爆红。Loxo成为本届ASCO最亮眼的新星。 患者接受LOXO-101治疗之后的反应情况 Loxo这个新药的意义在于，LOXO-101是有史以来第一个在早期开发阶段就针对特定的基因突变，而不是针对特定癌种的新药。这可以说意味着「篮子试验」真正的成功，也意味着精准医疗时代正式开启。 实际上，早在两周前，FDA就批准了Merck的PD-1抑制剂Keytruda (pembrolizumab)用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征的癌症患者，这是FDA首次不根据肿瘤来源批准抗癌药物。然而，这个事件的象征意义大于实际意义，因为在FDA批准之前，Keytruda就已经在多种癌症中表现出来良好的效果。 所有患者的患病状况以及响应情况 同样的，2015年由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员领导的（2），针对BRAF基因突变的篮子实验获得成功，那是篮子试验的第一次胜利。然而那次使用的药物Zelboraf（vemurafenib）最开始也是为黑色素瘤患者研发的。后来才在所有携带BRAF基因的患者身上试验。 肿瘤学家Joshua Bilenker在2013年创办Loxo Oncology时，恰逢美国癌症协会（AACR）在《AACR癌症进展报告（AACR Cancer Progress Report）》中提出精准肿瘤医学的创新性临床试验方法「篮子试验」。 TRK融合基因突变在不同癌种中的分布不同， 在常见癌种中比较罕见，在罕见爱中华中比较常见 随即，Loxo将TRK融合基因突变作为自己的研究方向，尽管这个基因突变非常罕见，大约占到所有肿瘤病例的0.5%-1%。虽然获取携带TRK融合基因突变的患者非常难，但是这仍旧没有妨碍到Loxo新药研发的脚步，在去年7月份，LOXO-101被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤的治疗。 目前的三个临床数据，让Loxo看到了更大的希望，他们希望凭借这些早期临床数据在2017年底或2018年初向FDA提交上市申请，希望FDA能在2018年加速批准LOXO-101上市。 然而，作为靶向药物，最被人诟病的是耐药性。之前研发的很多靶向药物最终都会出现耐药情况，目前LOXO-101研究的时间还不够长，还很难判断LOXO-101到底可以有效控制患者的病情多长时间。不过从目前的数据来看，在所有响应LOXO-101治疗的患者中，79%的患者可以控制至少一年。  对于那些已经产生耐药性和即将产生耐药性的患者而言，新一代的靶向药物显得非常重要。不过Loxo已经开发出第二代TRK融合基因突变抑制剂LOXO-195，用于治疗那些对LOXO-101产生耐药性的患者。 在ASCO上发布LOXO-101临床数据的同一天，Loxo在美国癌症研究协会旗下的著名期刊《Cancer Discovery》上刊登了LOXO-195的临床研究成果(3)，2名对LOXO-101产生耐药性的患者对LOXO-195有反应。这对于Loxo而言，简直是双喜临门。 参考资料： 1.Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Farago AF, Pappo AS, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers [abstract]. In: American Society for Clinical Oncology Annual Meeting Chicago, IL: ASCO; April 2-6, 2017. Abstract no. LBA2501. 2.Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736. 3.Drilon, A., R. Nagasubramanian, J. F. Blake, N. Ku, B. B. Tuch, K. Ebata, S. Smith, V. Lauriault, G. R. Kolakowski, B. J. Brandhuber, P. D. Larsen, K. S. Bouhana, S. L. Winski, R. Hamor, W.-I. Wu, A. Parker, T. H. Morales, F. X. Sullivan, W. E. Dewolf, L. A. Wollenberg, P. R. Gordon, D. N. Douglas-Lindsay, M. Scaltriti, R. Benayed, S. Raj, B. Hanusch, A. M. Schram, P. Jonsson, M. F. Berger, J. F. Hechtman, B. S. Taylor, S. Andrews, S. M. Rothenberg and D. M. Hyman (2017). 'A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors.' Cancer Discovery.  |
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