 文丨飞宇  近两年，围绕一个基因突变研发的三款新药，给人留下了深刻的印象。 这个基因的名字叫 TRK ，第一款新药是Loxo Oncology公司的Larotrectinib，代号LOXO-101，第二款是它的姐妹LOXO-195，第三款是Ignyta公司的Entrectinib，代号RXDX-101。 这三款新药有一个共同点，都是针对 TRK突变 的患者研制的。今天我们就来聊一聊，看看它们究竟神奇在哪里？既然说的是TRK靶向药，我们就从TRK基因聊起: 初识TRK基因 TRK的学名比较拗口，叫做“原肌球蛋白受体激酶”，是一类神经生长因子受体，由高度同源性TrkA、TrkB、TrkC组成，分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3编码。 TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。类似于ALK基因，它既有融合突变，也有点位突变。TRK融合是肿瘤的驱动基因，也是治疗的主要靶点。  图1 TRK信号通路 俗话说，真理总掌握在少数人手上。但在肿瘤的领域，成为非主流却是寂寞的。因为，非主流意味着研究少、药物少、关注少，而TRK基因就属于非主流，在常见癌种里罕见，在罕见癌种里常见。 据统计，在11116名所有类型的癌症患者中，TRK融合的发生率只有0.21%，其中胶质母细胞瘤中的比例最高，达到2.8%。在美国癌症患者中，每年检出约1500-5000例TRK融合的患者。当然，虽然比例小，但它也很分散，在成人和儿童的多种癌症类型中均发现TRK融合。 NTRK/TRK融合可以用NGS、FISH或IHC三种方法检测。 TRK新药闪耀医学大会 在2017年ASCO年会上，LOXO-101横空出世，惊艳世人！从公布的数据看，这款新药具有以下三个特点: Ø 第一，有效率高达76%，包括12%的患者肿瘤完全消失!（图2） Ø 第二，疗效具有广谱性，有效治疗17种肿瘤，且儿童和成年人都可以用。 Ø 第三，精准靶向TRK，对付融合突变，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。  图2 LOXO-101对TRK融合患者的疗效瀑布图 在2018年ASCO年会上，RXDX-101惊艳亮相！从公布的数据看，这款新药具有以下四个特点: Ø 第一，有效率高达100%，缓解迅速且持续时间长，当然TRK样本数不多。（图3） Ø 第二，疗效具有广谱性，在多种肿瘤和融合类型中观察到缓解。 Ø 第三，靶向ALK、ROS1、TRK，对付各种融合突变，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。 Ø 第四，对脑部病灶仍然有效。已知疾病累及脑部的8例患者中有5例有效，且有患者脑部病灶完全消失。  图3 RXDX-101对TRK融合患者的疗 TRK融合突变的患者使用第一代TRK靶向药（比如LOXO-101、RXDX-101）后会耐药，耐药的机制主要是TRK激酶区突变，能克服TRK突变的下一代靶向药也开始闪亮登场。 在这方面，Loxo Oncology公司又先人一步，其研发的新药LOXO-195就是专门用来对付TRK突变的。 与第一代TRK靶向药相比，第二代TRK靶向药处于研发早期，初具以下两个特点: Ø 第一，能抑制部分TRK激酶区突变，有可能解决第一代TRK抑制剂的耐药问题。 Ø 第二，在2例经LOXO-101治疗后耐药的患者身上见到了良好的效果。 鉴于LOXO-101在临床试验中的优异表现，2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格。 2018年5月29日，美国FDA接受其上市申请，并授予优先审评资格，预计2018年下半年就会被批准上市。此外，LOXO-195也获得FDA批准开展临床试验，令人期待。 对于EGFR、ALK、ROS1等敏感突变，优先使用对应靶向药物已经成为医生和患者们的共识。 EGFR和ALK突变肺癌患者，靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年，很多人长期存活。 小编相信，随着越来越多新药的出现，TRK突变患者也能活得越来越久，越来越好，期待这一天早日到来！ 参考文献 1.https://www./docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf. 2. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. 3. Drilon A, Siena S, Ou SHI, et al. Safety and antitumor activity of the multi-targeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib (RXDX-101): combined results from two phase 1 trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237. 4. https://www./pipeline/loxo-195. 癌度临床招募计划  参加临床试验 免费试用PD-1等靶向药 |
|
|
