|
中国食品药品监督管理局提供的数据显示，我国已有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药。也就是说，目前中国的国产药绝大部分为仿制药，中国也当之无愧地成为仿制药大国。 与此同时，随着需求不断扩大，市场对制药企业的要求越来越高。伴随着医药行业整合大潮不断涌动，整合效应不断显现，国内的新药研发开始萌芽，医药行业的巨变时代已悄然降临。  大限将至下药企的集体焦虑 根据美国FDA给出的定义，仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。在1984年美国《药品价格竞争和专利期修正案》通过以前，人们对仿制药的理解存在偏差。此修正案规定，仿制药上市前，必须开展质量和疗效一致性的评价工作。仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品被允许上市销售。这解决了鼓励创新和保障公众利益之间的矛盾，因此1984年也被称为世界仿制药的元年。 在药品一致性评价概念提出以前，中国对仿制药的理解也存在严重的偏差。近些年，国家对仿制药质量和疗效一致性的评价标准也在逐渐变化，评价方法从一开始强调“体外评价方法”转变为现在的“体内生物等效试验方法”。一致性评价工作的要求越来越严格，从整体上强调仿制药本质上是原研药品的等效替代产品。 这种对于仿制药概念理解的演进不仅是简单的学术上的进步，更为深刻的意义在于，它反映了我国医药产业的一种自省。无论监管部门还是市场，对医药产业发展水平的要求已经由过去的追求及格开始向更高层级演化。 2015年，仿制药一致性评价工作裹挟着药品审评审批制度的改革来势汹汹，不但规定了以企业为主体，还给定了“关门时间”。没有通过一致性评价的药品，将注销其药品批准文号。原则上，应当通过体内生物等效性试验（BE）进行评价，企业采用体外溶出度试验评价方法的，以后还应当采用BE的方法进行评价。这次改革时间紧、要求高、规定严，对国内的医药企业而言，开展一致性评价工作除了需要投入大量资金外，在现有政策环境下，评价的全过程，包括选择参比制剂、开展生物等效性试验，以及最后申报一致性评价结果等，对其技术能力都形成了巨大的挑战，这让药企陷入了集体焦虑。 根据《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。而在此前《药品注册管理办法》的政策下，市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的“新药”。这些所谓“新药”的仿制药根本无法找到相应的原研药作为参比试剂。据统计，2007年前，国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂品种约有300个，有17897个批准文号，而目前能按基本原则找到参比制剂的品种只占20%左右。 事实上，即使企业找到了参比药品，如何获取也是一大问题：一方面，有的原研药已经退市，或者已被仿制药取代，但是关于取代的仿制药能不能作为参比药品，监管部门尚未给出确切答复。另一方面，若原研药未在国内上市，到国外购买就会涉及到一次性进口药品审批事项。目前，我国针对一次性进口药品的审批有严格的程序和要求，其中一项要求是需要提供检测报告，但现实中获取这类报告极为困难。此外，原研企业本身并无意愿提供参比药品，因为一致性评价完成后，随之而来的就将是仿制药抢夺市场份额。即使原研企业愿意出售参比药品，市场上有些原研药品和相关资料的整套价格已达百万级别，这种“坐地起价”也让普通药企难以承受。 再者，临床基地资源短缺也是一大制约因素。经调研，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）中涉及到的承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构中，目前只有53家表示可以承担BE/一期临床试验。 因为历史遗留问题，我国大部分仿制药获批上市时开展的临床试验成功率显著高于国际水平，预计此次临床数据自查后，临床试验的规范水平和监管力度将会大幅提升。如何通过前期尽可能深入完整的药理学研究来提高后期临床BE试验的成功率，将是企业面临的主要问题。过去相当长的时期内，研发仿制药主要是基于简单试验（或试错）来确定初步的处方和工艺，缺乏规范的研发流程，要提高最后的试验成功率，需在药理学研究上投入大量的时间和精力，从目前来看，大部分国内医药企业并不具备这样的研发能力。   跨国研发带来“弯道超车”机会 如果说仿制药一致性评价是对中国医药制造的最低要求，那么开展上市许可人制度（MAH）试点，鼓励研究机构和人员开展药物研发，则是从更高层面对于医药创新研发的制度保障。 源于上世纪80年代的上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式是当时唯一的上市许可模式。在企业以仿制药生产为主、社会研发创新能力有限、市场经济秩序尚未建立的情况下，以药品生产为基础进行注册和监管有其一定的合理性。但是，随着我国医药产业的转型升级，“捆绑制”已经明显不合时宜，问题主要体现在阻碍研发者的创新动力，药品生产重复建设、生产设备闲置率过高而导致虚假繁荣等方面。因此，医药界对实施药品上市许可与生产许可相分离的上市许可人制度的呼声日益高涨。 2016年6月，国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，对开展药品上市许可持有人制度试点工作做出部署。在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等十省市展开试点工作。MAH制度出台后，科学家研发药品的产权将归属于持有人，这从根本制度上保证了研发人员的利益，MAH制度的出现将激励更多的科研人员投入到新药研发事业中，从而改变以往仿制药“仿而不强”的尴尬局面。 MAH制度的出台给国内已经萌发的新药研发事业提供了更加充足的动力，但是，面对落后于制药发达国家几十年的新药研发事业，中国药企如何追赶又成为了一道难题。在此背景下，加强新药研发的跨区域技术合作或许是中国药企实现“弯道超车”的一条捷径。 事实上，无论中国还是发达国家的药企，在新药研发上都面临着比以往更多的挑战，国际药企在全球开展新药研发合作也变得愈发常见。基于成本和市场的考虑，诺和诺德、阿斯利康、礼来、施维雅、葛兰素史克等多家跨国制药企业还陆续在中国设立了研发中心。从2010年起，制药精英回流中国的势头愈加明显，他们开始更多地参与国内药企的研发或者自主创业，这种人才流动也带动了技术的交流。中国医健行业的“西学东渐”浪潮正以摧枯拉朽的态势袭来。 2015年1月30日，CFDA发布《关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告》，打开了中国参与国际新药研发的大门。这种开放的趋势还在不断扩大，2017年3月17日，CFDA发布了《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》，鼓励境外未上市新药经批准后在境内外同步开展临床试验，以缩短其境内外上市的时间间隔，满足公众对新药的临床需求。这个政策的推出，将极大地激发国内企业参与国际新药研发的积极性，将对加快引进新药技术起到巨大的推动作用。而国际多中心临床政策的放宽，对国内已经开始的国际新药研发交流无疑也是一项重大利好。 资本助力药企转型 近年来密集出台的这些政策，推进力度大，影响范围广，对中国制药工业的深远影响已经开始显现，而从短期看，整体性承压行业进入了发展阵痛期，洗牌在即。中国制药工业正在为过去粗放式的发展补课，而行业洗牌带来的整合机会，也打开了资本介入医药产业这个巨大市场的缺口。 以一致性评价为例，对于企业而言，这种变革带来的第一道考验就是资金。据业内人士提供的数据，单单做体外一致性评价的花费估计就不会低于100万元，加上BE实验，保守估计，一个品种的需要支出300万元。如果不能一次成功，开销至少就要在500万元以上了。若药企有几十个品种需要做一致性评价，就要耗费上亿资金。据测算，随着一致性评价工作的推进，一致性评价的市场规模可突破千亿。 关乎企业生死存亡的一致性评价所带来的巨大的资金缺口，让私人资本有机会参与到这个行业的转型过程之中。目前，资本市场上已经有专门以仿制药一致性评价为投资方向产业基金，隆泰投资基金是其中“第一个吃螃蟹的人”，它可以帮助那些不具备资金、技术、生产条件或不愿意继续投入的企业开展一致性评价研究。 资本的进入不仅为转型中的中国医药产业提供了必要的资金支持，其天生的先于市场的敏锐嗅觉也觉察到了中国医健的新方向——新药研发。越来越多的资本已经开始布局未来，参与到首仿药研制和新药研发的过程中，从而帮助药企实现品种和模式的升级。曾有机构预言，未来十年将是中国医药产业投资的黄金十年。庞大的人口规模、老龄化、新生儿政策以及经济水平的提升所催生出的巨大市场让资本跃跃欲试，专注于医疗领域的各类投资机构在快速增加，综合类的VC/PE投资机构也开始更多地关注医疗健康产业。新药研发、精准医疗这些新兴领域已成为投资热点，有数据显示，专业投资医疗健康产业的投资机构已经超过260家，达到五年前的两倍。 在资本参与产业转型的过程中，特别是进入高技术含量的新药研发领域时，往往面临着投资金额大、周期长、风险高的问题。以何种方式介入才能达到产业与资本双赢的局面，是摆在所有人面前的一道难题。为了解决这个问题，现在涌现出越来越多的创新型金融模式，如上海张江首创了VIC（VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包组织））模式、NRDO（No Research，Development Only）模式，整合多元主体、形成战略协同、共同推进技术落地已成为一种新趋势。 药证持有人制度试点、缩短新药审批流程、多中心临床试点等一系列新药政策的出台，为新技术的发展、引进、中国医药产业的转型升级创造了良好的政策环境。而新的产业形态的变化也让与之匹配的金融业态产生相应的升级，中国医药金融体系正在快速地越过以银行信贷为主体的传统期和风险投资为主体的活跃期，形成产业与资本的多层次对接的金融创新业态的出现将成为铸就中国医健产业崛起之势的星星之火。 一个医健金融创新的实践范本 融昱资本是一家专注于医健产业投资的私募股权投资机构，致力于寻找具有投资价值的海外医药资产并实现技术的国内产业落地。随着相关投资布局的落地，融昱资本在三年前开始酝酿的引进加拿大医药公司ProMetic一类新药的投资项目开始浮出水面。 加拿大上市公司ProMetic是国际药企的新星，其高层领导曾在培育出克隆羊多利的罗斯林研究所，以及哈佛医学院、达维塔公司、加州资本股权公司等医疗公司和金融资本担任领导职位，曾被多家权威媒体、医疗奖项评选机构授予多项殊荣。从2010年到2015年的短短5年间，该公司的市值翻了33倍，足见其强大的实力。 ProMetic公司首个治疗类重点开发药物将作为一类创新药进入市场，其主要适应症为糖尿病肾病、代谢综合征、肝肺纤维化等多个领域。其中，针对特发性肺纤维化、糖尿病引起的慢性肾脏并发症、II型糖尿病代谢综合症的治疗已经完成临床1、2期试验且结果良好。我国的糖尿病药品市场规模庞大，因此融昱资本希望获得此优质投资标的，而它对这项投资的方案结构设计及相关的产业安排，为我们诠释了一个医健创新金融的实践范本。 此次投资中，融昱资本与ProMetic公司签订战略合作协议，共同成立了合资公司A。ProMetic公司通过买断式授权方式将PBI系列药物的所有知识产权授予合资公司A，以技术占股形式拥有合资公司A的75%股权，融昱资本旗下基金出资3300万加元占有合资公司A的25%股权。合资公司A将拥有中国大陆地区（不包括香港、澳门、台湾）授权，掌握 PBI-4050、PBI-4547、PBI-4425的生产销售专利权的核心要素，初始阶段将专注于糖尿病肾病、肝肺纤维化治疗领域，实现PBI系列药物在中国大陆地区的研发、生产、销售以及商业化。2017年3月30日，ProMeitc公司在加拿大证券交易所就与融昱资本的战略合作事宜发布了相关公告。 融昱资本作为资本方在PBI技术引进过程中所做的产业协同的一系列创新业务安排，成为本案例的亮点所在。 创新金融的业务模式：融昱资本团队深耕医药产业投资十余年，在国内医药领域拥有广泛的产业资源。融昱资本控股的医药公司B是一家运作成熟的国内医药企业，在药品研发、申报注册、生产等方面拥有丰富经验。合资公司A成立后，将委托医药公司B作为药品持证人，完成PBI系列药物的新药研制试验和申报注册、生产、销售等后续工作，最终实现该系列药品在中国区的商业化。一旦该药品产生营收，医药公司B将以PBI药品持证人的身份，通过向合资公司A收取管理费及提取收益分成的形式获得相应报酬。 据了解，融昱资本正在与海外的仿制药公司进行类似合作，完成海外先进仿制药技术的国内转移。未来，医药公司B将作为专业的持证平台，通过与研发外包组织（CRO）合作，开展国际多中心临床试验，在中国同步进行新药临床试验、申报注册工作，还可通过与加工外包组织（CMO）、销售外包组织（CSO）等专业的中介机构合作完成后续生产、销售工作，实现海外技术的国内商业化，并通过提取药品收益分成及管理费等方式盈利。 医药资产证券化尝试：融昱资本与个人财务投资人通过互联网股权融资平台共同投资，投资者通过与上市公司换股最终完成PBI医药资产的证券化，则是本案例的另一创新之处。 互联网非公开股权融资，是近年来逐渐兴起的一种新型创投业态。互联网及大数据工具可以迅速完成投融资双方的快速匹配，领投加跟投的模式在保证投资专业性的同时，又为合格投资人提供了直接参与项目风险投资的机会。 在本次PBI技术投资合作项目中，融昱资本作为领投方，发起了针对于该项目投资的单项目基金，所募基金将投资于合资公司A，获得该公司25%股权及PBI系列药物在中国大陆区域专利权。根据前述的业务安排，PBI系列药物的中国区的商业化运作将全权委托医药公司B进行。 一旦PBI技术的国内商业化发展成熟，融昱资本领投的基金将通过换股形式将所持有的合资公司A股权出售给战略协同方（医药公司B）或国内上市医药公司。B公司或国内上市医药公司可通过此次交易获得PBI技术在中国区的所有权，而融昱资本所领投基金随之可获得上市交易对手公司的相应股权。在此情况下，基金投资者通过二级市场完成股权的变现将非常容易，PBI技术专利权最终也完成了资产证券化进程。 中国的糖尿病药品市场规模巨大，据统计，2015年全球糖尿病患者已突破4亿，中国的糖尿病患者已达到1.09亿。国际市场调查机构艾美仕（IMS）的数据显示，糖尿病药物市场目前已成为仅次于抗肿瘤用药的第二大治疗领域。而PBI系列药物面向的市场不仅仅限于糖尿病，还涉及肝肺抗纤维化等领域，覆盖的市场规模将超过百亿美元。如此重磅的药物将成为标的购买方竞相抢购的产品，通过上述投资方式的设计，融昱资本成功地将PBI药物引入了中国市场。药物购买方得到重磅产品，项目投资者通过二级市场获取丰厚的投资回报，最终可形成多方共赢的局面。  响新时代之需 ｜应新投资之求 |
|
|
