一、肝癌转移复发的精准预防 肝癌总体5年生存率不足5%，复发转移是主要原因。如何降低术后转移复发率、延长患者生存时间，是精准医学时代肝癌外科术后所需解决的问题。采用分子分型方法，发现高转移复发风险的患者亚型并进行合理的早期干预，可有效降低患者复发转移，提高患者总体生存率。 笔者中心针对这一科学问题，通过以往研究已鉴定出一批蛋白、基因等标志物可预测术后转移复发，包括Capn4、血小板衍化内皮细胞生长因子、CD151、CD34、P53、骨桥蛋白、角蛋白19等；基于多个miRNA组合的标签预测肝癌转移具有更高的灵敏度和特异度。 近年来，基于循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)、血浆或血清中的游离DNA和mRNA的'液体活组织检查'日益引起广泛关注，其对于完善肿瘤分子分型、早期预警肿瘤转移复发风险、预测治疗敏感性及实时动态的疗效监测，实现肝癌的精准医疗等方面具有极为重要的临床价值。 笔者中心近年来针对肝癌转移复发的'种子'——CTC进行了深入研究，其结果显示：外周血中人上皮黏附分子阳性的CTC能够早期预警肝癌转移复发；CTC≥2的肝癌患者术后复发风险明显增高，对于这部分患者合理使用辅助性TACE治疗或可有效降低肿瘤的复发。 笔者中心另有研究结果显示：IFN－α能延迟肝癌患者术后肿瘤的复发，尤其是肿瘤组织miR－26低表达的患者，目前正在开展基于miR－26表达指导干扰素治疗预防肝癌复发的多中心随机对照临床试验(NCT01681446)。此外，对于有残癌风险(肿瘤直径>5 cm、多发结节、血管侵犯)和超过米兰标准的可切除肝癌患者行术后预防性化疗栓塞有一定效果。 对于HBV相关肝癌患者，抗病毒治疗能抑制HBV复制、减轻对肝脏进一步损伤，具有抗复发效果，确切改善肝癌手术患者预后，应作为该类患者术后辅助治疗加以重视。 肝癌微环境作为'土壤'在介导转移复发中也起到重要作用：炎症因子如CXC型趋化因子受体6、CXC型趋化因子配体5、CXC型趋化因子受体4，癌旁Cbl表达，miR－28－5p－IL－34－巨噬细胞反馈回路，肿瘤相关WBC等均参与、促进肝癌进展、转移。 因此，利用上述相关标志物进行高转移复发风险患者精准预测，早期进行干预，从而可能达到延缓乃至防治肝癌术后转移复发的目的。 二、肝癌精准分子靶向治疗 对于中晚期肝癌，外科手术疗效有限；多学科治疗可能是提高这类患者远期疗效的唯一手段，其中药物治疗的作用举足轻重。多激酶抑制剂索拉非尼目前仍是治疗肝癌唯一靶向药物，其疗效得到多个大型研究的支持，包括SHARP、Oriental、Gideon试验，是晚期肝癌治疗的标准。 其他靶向药物，如血管生成抑制剂布利伐尼、舒尼替尼、多韦替尼，血管生成抑制剂利尼伐尼等用于晚期肝癌的临床试验均告失败。而联合用药，如厄洛替尼、替加珠单克隆抗体、依维莫司与索拉非尼分别联用也并不延长总生存时间和至复发时间。阿帕替尼的Ⅱ期临床研究具有较好效果，目前Ⅲ期临床试验正在进行中。 瑞戈非尼作为索拉非尼治疗失败的二线用药的疗效得到RESOUCE试验证实，有望成为新一代肝癌靶向药物。然而，STORM试验失败表明索拉非尼作为辅助治疗无明确作用；BRIDGE的研究结果显示：索拉非尼临床实际使用率低。 其可能原因之一为索拉非尼在总患者群体中应答率过低(2%)，而肝癌的肿瘤异质性(包括不同患者的肿瘤间异质性、同一患者的肿瘤内异质性和时间异质性)和多组学共同参与癌变过程则是导致疗效差的关键。 因此，需要选择有效的标志物来鉴定敏感患者，包括已报道的索拉非尼疗效标志物成纤维细胞生长因子3或成纤维细胞生长因子4基因扩增，血管内皮生长因子A扩增，丝裂原活化蛋白激酶14信号活化，HIV－1 TAT互动蛋白2低表达等，临床应用尚待进一步试验证实。 下一代测序技术的广泛应用对于发现索拉非尼用药敏感相关的基因组变异、拷贝数变异，乃至其他药物在肝癌中的超适应证应用具有重要价值。此外，采用'液体活组织检查'的方式对用药患者进行动态、连续监测，包括CTC单细胞测序、循环肿瘤DNA靶向深度测序等，早期预测肝癌对索拉非尼用药反应，发现耐药相关突变，挖掘耐药机制，从而实现个体化精准防控。 肝癌是一种异质性程度极高的肿瘤，单一靶向药物难以发挥显著的疗效；同时，肿瘤的发生发展是一个多组学互相作用的过程，不同肝癌患者可能具有不同的组学特征，而单一组学分子标志物用于预测靶向药物疗效也具有一定局限性。 因此，精准医学时代的肝癌药物治疗，需要通过临床大样本筛选特异性强、多种组合的分子标志物并建立系统的肝癌多组学分子分型，同时根据分子分型制订用药方案，避免不敏感人群的无效给药。对于初始用药敏感患者应予以动态监测，通过监测不同组学标志物的变化发现继发性耐药，及时改变治疗策略，从而实现肝癌的精准分子靶向治疗。 三、结语 精准医学目前在医疗领域迅速推广，大批精准医疗联盟在国内相继建立，相关研究项目的开展及基金支持，以及对肝癌本质认识和技术进步为实现肝癌精准外科奠定了良好的发展环境、坚实的理论基础和充分的技术支撑。我国肝癌患者众多、疾病负担重，如何利用好精准医学的理念和技术进一步改善肝癌患者预后是当前亟待解决的问题。 肝癌术前对患者肝功能和手术方案的精准评估，术中精细化、个体化操作，术后结合转移复发风险辅以分子靶向、介入等干预方式是实现肝癌精准外科治疗的关键步骤。未来，笔者希望将肝癌患者个体特征性的基因组信息和临床病理特征进行整合，对肝癌实现个性化解读，为患者提供量体裁衣式的外科服务，真正实现肝癌治疗的精准化。
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