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导语：2017 年 7 月 23 日南中国 mVI 领航者联盟暨肝胆外科高峰论坛会议在杭州召开，会前复旦大学附属中山医院周俭教授接受丁香园采访，就肝癌合并 mVI 的诊疗进展相关问题发表自己的看法。 周俭教授 复旦大学附属中山医院副院长 复旦大学肝癌研究所副所长，肝外科主任 丁香园：我们了解到，微血管癌栓（mVI）侵犯是指在显微镜下，在内皮细胞衬覆的血管腔内的癌细胞巢团。当脉管腔内出现悬浮癌细胞数目 ≥ 50 个时，即可称为 mVI。很多肿瘤如果出现神经血管侵犯可能不利于预后。mVI 对原发性肝癌预后的影响如何？在这方面最近有什么研究进展？ 周俭教授：肝癌合并微血管癌栓（mVI），现在已经越来越引起重视。合并 mVI 肝癌预后较差，容易复发转移。这一生物学行为提醒医生，对于容易转移复发的患者，在治疗中要采取一些抗复发转移的措施，比如系统治疗或者免疫治疗、局部治疗等。加强随访。如果加强随访的意识即使出现复发转移，发现时一般也算早期，为再次治疗赢得机会。 mVI 越来越受重视，特别是在病理学方面。实际上，随着肿瘤增大，脉管内癌栓比例可能比 20-50% 更高，甚至达到 60-70%。mVI 时病理学检查后的结果，但我国病理学检查方法全国各地还不规范统一，所以 mVI 的检出率各地不一。前几年，中国抗癌协会肝癌专业委员会联合全国的病理科医生制定了肝癌特别是肝细胞肝癌病理学检查的指南，包括取材和取样的标准，即至少取 7 个点（包括肝脏内 3 点、6 点、9 点、12 点部位，肝脏当中部位，肝外距离肝肿瘤 1 cm 的部位，以及＞1 cm 的部位）。这个取样标准得到大家的公认，现已经写入国家卫计委最新版的原发性肝癌诊疗规范中。 丁香园：mVI 是肝癌术后早期复发的高危因素，但是它是一个病理结果，术前是否可以通过某些检查去预测 mVI？术后复发转移监测方面需要注意什么？ 周俭教授：检测微血管侵犯需要取到标本在显微镜下观察，而大部分标本是手术或肝移植中才能取到，或在 B 超、CT 引导下穿刺活检，但是穿刺活检往往只是取到 1 个点，一般取不到 7 个点。所以，如果能够在术前通过某些检测就预测到微血管侵犯，就能够更好地对患者进行治疗。预测到患者微血管出现癌栓的几率增多，医生可在术前开始预防，而不是在术后才决定。比如，复旦大学附属中山医院樊嘉教授领导的研究团队在肝癌患者血液中检测到循环肿瘤细胞越多，肝癌合并微血管癌栓的几率就越高；另外还有肿瘤大小、数目和 ctDNA（循环肿瘤 DNA）、肿瘤相关 biomarker 的检测，也与微血管癌栓的发生相关。当然，这些因素仅仅是与微血管侵犯的发生相关， mVI 微血管癌栓诊断的金标准还是需要在病理显微镜下证实。 丁香园：肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。肝癌也可选择局部消融、TACE、放疗或系统治疗等。肝癌合并 mVI 易出现术后复发和转移，单纯某种治疗手段的治疗效果欠佳，对此类患者我们应该制定怎样的治疗策略，与单纯的肝癌的治疗策略有什么区别？ 周俭教授：由于肝炎疫苗的普及，我国乙肝的发病率将越来越低，预计 20-30 年后，肝癌的发生率会进一步下降。但实际上我国每年还有 30 万到 40 万的新发肝癌，肝癌的死亡率在所有的肿瘤中占据第二位，仅次于肺癌，所以肝癌还是我国常见肿瘤，肝癌的研究仍然任重而道远。 目前，仅有 20-30% 的肝癌患者能获得手术切除治疗，70% 以上肝癌患者确诊即中晚期，只能做介入或者全身治疗。当然，随着人们生活水平的提高，对健康体检意识、健康保健意识的增强，早期肝癌的发现率、诊断率会越来越高。但是目前的现状仍然是大部分发现的肝癌是不能进行手术治疗的。复旦大学附属中山医院一万多例临床数据表明，即使 ≤ 5 cm 的小肝癌手术切除后 5 年复发率为 43%，＞5 cm 的肝癌术后复发率达到 60-70% 以上，如果合并门静脉肉眼癌栓，复发率甚至于可达到 70-80% 以上。仅靠一个单纯的外科甚至肝移植治疗，往往不能完全消灭肝癌，仍面临着复发转移的问题。所以，复发转移仍然是肝癌患者长期生存的主要障碍。对于高复发转移的患者，要进行综合治疗包括系统治疗如靶向治疗。现在索拉非尼是我国 FDA 唯一批准的一个肝癌靶向治疗的药物。随着国家医保政策的进一步的开放，索拉非尼被纳入医保报销目录，可以进一步减轻老百姓用药治疗的负担。 总之，肝癌要加强综合治疗，内科治疗、外科治疗以及靶向或化疗结合在一起，多学科综合治疗才能起到 1+1＞2 的作用。 丁香园：肝癌治疗领域的特点是多方法、多学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。特别是对于肝癌合并 mVI，术后复发转移更加常见，对于此类患者如何进行各学科间的合作实现有效的全程管理？由于治疗周期长、花费大，如何提高患者治疗的依从性？ 周俭教授：肝癌治疗需要加强多学科团队合作的 MDT 讨论。复旦大学中山医院肝癌研究所，应该是国内外最早成立的肝癌研究团队。我从事肝癌临床和基础研究已经 26 年，刚刚进入肝癌研究所时，中山医院有一个肝癌病房，外科医生、内科医生一起查房，一起讨论。我的老师汤钊猷院士领导的团队早在 70 年代就开始做肝癌 DSA 的肿瘤血管显影，可以看到肝脏里面有动脉血管支配到、供应到肝脏的肿瘤内部， 可以发现 1 cm 甚至更小的肝癌，这样早期发现早期治疗疗效好。 虽然 MDT 是现在的概念，但实际上我们很早就已经开始了 MDT 的临床实践。在 MDT 团队这个概念被大家接受之前，对高复发转移的患者，外科医生可能觉得开刀好，介入科医生可能觉得介入好，实际上公说公有理、婆说婆有理。如果大家打破科室之间的隔阂，一起讨论，用事实说话，经过 MDT 团队讨论之后，不仅患者得到好处，大家的理念也得到了更新。目前在全国范围内，MDT 团队的这个理念也被越来越多的人接受，我相信将来会被更多的人接受。 对于提高患者治疗的依从性，还是要以事实说话。现在肝癌发病率总体下降，但实际上我们每年手术数量在增多。中山医院去年做了肝肿瘤手术有 4000 例，肝癌患者介入有 10000 例，究其原因，一是中山医院肝癌研究所常常会发现或研究出治疗肝癌的新方法新手段，另外拥有数千例在中山医院治疗后长期生存的肝癌患者，最长者肝癌切除后已生存 50 年以上，他们是活生生的事实案例。用事实数据说话，患者一传十十传百。现在全国多家医院从事肝癌研究，水平在不断地提高，肝脏外科越来越普及。但最后决定科室、医院对诊治肝癌的水平的还是患者的生存率。以前肝癌生存率低，被称为癌症之王。 中山医院就诊患者中，肝癌切除后生存 5 年以上的患者已接近 4000 例，生存 10 年以上患者超过 2000 例。记得汤钊猷院士 26 年前召开的一个国际肝癌肝炎会议上，有几十位肝癌切除后生存 10 年以上的患者在上面唱歌、拉手风琴、表演节目，身体非常好，到现在几十年过去了，很多国外专家仍记得那一幕。虽然现在肝癌治疗技术有一定的进步，但是肝癌转移复发的问题还未完全攻克，有一例患者，手术后生存 40 余年，到 89 岁仍出现复发。所以，终生需要预防肝癌转移复发的发生。 丁香园：索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，通过多个机制抑制肿瘤细胞，有别于传统的化疗药物如阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等。索拉非尼治疗肝癌，能够有效地阻止病情恶化，明显地延长晚期肝癌患者的生存时间。那么，请问索拉非尼对于肝癌合并 mVI 的治疗效果如何？ 周俭教授：索拉非尼在一定程度上，能够预防肝癌复发转移。临床上也发现，肝癌切除或肝癌肝移植后，有些患者依旧肿瘤复发。实际上在肝癌切除或肝癌肝移植时，很多癌细胞已经扩展到肝外。系统治疗是为了杀灭肿瘤残余，索拉非尼以及某些化疗药物，正是起到系统治疗的作用。但现有条件下，我们不知道患者对哪些药物敏感。有些肝癌患者对索拉非尼敏感，可以达到治疗效果；但也少数肝癌患者，对于索拉非尼或者化疗药物不敏感，还会面临复发转移的问题。 所以我们还在继续研究，比如做 PDX 模型，将肝癌接种到老鼠身上，老鼠长出肿瘤后，再用不同药物去筛选。结果发现，肝癌患者对索拉非尼或其他化疗药物具有不同的敏感性，可以据此达到精准治疗，精准地预防复发转移，这样我们在肿瘤治疗上也前进了一步。部分研究已有报道，对容易转移复发的肝癌患者采用索拉非尼系统治疗后，可在一定程度上降低复发转移率，提高生存率。 丁香园： 我们知悉国家卫计委刚刚发布了的《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》，和 2011 年版相比在诊疗上有很多的调整，想请您谈谈，在肝癌合并 mVI 诊治方面，新版的指南有什么变化？ 周俭教授：和 2011 年版相比，2017 年版规范有一定的变化。 首先，病理诊断方面，在 2011 年版没有明确规定标本取样的规范。在 2017 年版中制定了肝细胞肝癌病理诊断的规范，即至少取 7 个点，在统一规范的情况下，才可判定有没有微血管侵犯。 此外，2017 年规范对微血管侵犯做了分类。根据微血管癌栓的数量可将微血管侵犯分为低危和高危，视野中 ≤ 5 个微血管癌栓且均在近癌旁组织的患者属于低危，＞5 个微血管癌栓或出现在远癌旁组织的患者属于高危。另外，2017 版还增加了对容易转移复发的患者做预防性介入、系统治疗（如索拉非尼）以及中药治疗的内容。同时，还增加了舒缓疗护的内容，即舒缓患者的心理、生理。对终晚期的患者，即使不能用药，也要注意他们的心理健康。这是卫计委对我们的一个要求，也是两个版本规范的不同。 《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》是国家卫计委主持的一个规范，属于政策引导性的规范，而且具有广覆盖性，不仅仅是考虑一线的北上广的三甲医院，也照顾到不同地区的医院发展水平不同的实际。 丁香园：谢谢周俭教授！ |
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