反复声音嘶哑、活动后呼吸困难2年余

GXF360 2017-06-08

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反复声音嘶哑、活动后呼吸困难2年余

周爽1，邵池2

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内科2呼吸内科，北京100730

【关键词】呼吸困难;肺内空洞;鞍鼻;肉芽肿多血管炎

病历摘要

患者男性，42岁，因“反复声音嘶哑、活动后呼吸困难2年余”于2013年5月10日收住北京协和医院。

2010年9月，患者因“额窦炎”于外院行额窦清理术，术前检查发现梅毒特异性抗体 (+)，梅毒快速血浆反应素环状卡片试验 (rapid plasma reagin circle card test，RPR)(－)，皮肤科会诊后未诊断梅毒。同时患者胸部CT发现双肺多发结节，无发热、咳嗽，考虑“肺结核”，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗。手术病理示慢性炎。患者术后无诱因出现声音嘶哑，数日后自行好转。2010年11月出现活动后呼吸困难，以吸气困难为主。肺功能检查示肺通气功能正常。喉镜见声门闭合差，未见肿物，当地医院诊断“慢性咽炎”，未予特殊治疗。复查胸部CT较前无明显变化，继续抗结核治疗，总疗程半年，后因痛风自行停药。2011年6月患者因活动后呼吸困难进行性加重再次就诊。肺功能检查提示胸外上气道梗阻;颈部CT示声门下近胸廓入口处气管壁内缘不规则软组织增厚;喉镜示左侧声带麻痹，声门下菜花样新生物。行两次肿物活检，病理结果均为黏膜慢性炎。予气管镜下钳夹，电凝治疗后呼吸困难减轻。2012年4月患者突然出现鼻梁塌陷，否认听力、视力异常，流脓涕、鼻梁、耳廓红肿。外院查抗核抗体、抗中性粒细胞抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)均 (－)，尿常规 (－);脑脊液常规、生化检查均正常;鼻黏膜活检示慢性炎症;气管镜见声门下1 cm处气管上段环形狭窄，狭窄处气管后壁有脓性分泌物及肉芽样组织增生，各叶、段支气管正常;支气管镜活检病理示慢性炎症。外院再次查抗核抗体、ANCA、抗可提取性核抗原抗体均 (－)，尿常规(－)，血沉 (－)，高敏C反应蛋白、神经元烯醇化酶、糖链抗原19-9轻度升高，梅毒特异性抗体1∶64 (+)，RPR(－);喉镜见双侧声门活动受限 (外展差，内收可)，声门下肉芽肿样物;行两次支气管镜检查，病理均提示慢性炎症及鳞状上皮增生;气管镜下痰抗酸染色 ×2次，均 (－)，结核杆菌定量(－)。诊断为“复发性多软骨炎 (relapsing polychondritis，RP)”。予甲泼尼龙80 mg每天2次×3 d，患者自觉呼吸困难明显缓解，改为口服泼尼松40 mg每天1次×3周，后每月减5 mg，至2013年3月减至泼尼松10 mg每天1次维持治疗。2013年4月患者受凉后再次出现声音嘶哑，活动后呼吸困难加重，为进一步诊治收入本院。

发病以来，否认发热、皮疹、脱发、口眼干、口腔外阴溃疡、雷诺现象及光过敏。精神、食欲、睡眠可，步行500 m自觉呼吸困难。大小便正常，体重下降5 kg。

既往史

10余年前因“鼻中隔偏曲”行手术，术后遗留鼻中隔穿孔。

个人史及家族史

结核接触史 (一哥哥患肺结核);冶游史;其他无特殊。

入院查体

体温36.5℃，心率68次/min，呼吸22次/min，血压130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧饱和度97%。声音嘶哑，鞍鼻，口唇无紫绀，无杵状指，吸气相三凹征，肺部未闻及干湿罗音。余 (－)。

诊治经过

患者入院后完善相关检查。血常规、肝肾功能、凝血 (－);尿常规+沉渣 (－)，大便常规+潜血(－);血清蛋白电泳:α1、α2、β2升高;血、尿免疫固定电泳 (－);血沉 ×3次，其中2次正常，1次为19 mm/h;高敏C反应蛋白×2次，其中1次正常，1次为14.38 mg/L;脑脊液常规示细胞总数13×106/L，白细胞0，生化正常。

感染相关检查:1，3-β-D葡聚糖检测×2次，1次(+)，1次 (－);半乳甘露聚糖抗原检测 (－);吸入性过敏原检测示T-IgE、m3、mx2均 (－);结核感染T细胞斑点试验 (－);梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验 (Treponema pallidum particle agglutination，TPPA) ×2次，均弱 (+);梅毒特异性抗体 ×2次，均(+);RPR ×2次，均 (－);梅毒螺旋体荧光抗体IgG可疑 (+)，IgM(－);脑脊液RPR、TPPA、梅毒螺旋体荧光抗体IgG、IgM均 (－);痰抗酸染色(－)，真菌涂片 (－)。

免疫功能检查:总补体定量正常，类风湿因子33.4 U/ml，蛋白酶3-ANCA(proteinase 3-ANCA，PR3-ANCA)×2次，均 (+);髓过氧化物酶-ANCA(myeloperoxidase-ANCA，MPO-ANCA)×2次，均 (－);抗核抗体19项示抗着丝点抗体弱 (+)，余 (－);抗磷脂抗体谱 (－)。

影像学检查:腹部超声示肝囊肿，脾大;超声心动图示左心室松弛功能减低;胸部增强CT+气道三维重建可见环状软骨水平不均匀增厚、狭窄，气管隆突左侧壁结节。左肺上叶尖后段多发结节伴晕征，内可见空洞呈新月征，部分结节可见钙化。双下肺弧形磨玻璃影。左肺门多发淋巴结钙化。肺功能示阻塞性通气功能障碍。

会诊:耳鼻咽喉科会诊，测左耳听力4 kHz以上陡降，鼻中隔大穿孔，双侧声带活动差，外展受限，闭合可，声门下狭窄。建议行颈部磁共振检查。病理会诊 (2012年4月外院标本)，(鼻腔)鼻黏膜慢性炎，较多淋巴细胞、浆细胞浸润，局灶见上皮样细胞聚集，小静脉壁见淋巴细胞浆细胞浸润，管腔狭窄(静脉炎)，未见管壁纤维素样坏死;(声门下)炎性渗出物及鳞状上皮，黏膜现急慢性炎，黏膜内见淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润。

患者入院后予泼尼松10 mg 1次/d，布地奈德(普米克令舒)1次/12 h雾化治疗。患者2013年5月初至外院行硬质支气管镜检查，见声门下约0.5 cm处气管膜部有一肿物堵塞管腔约90%，在狭窄处多点切开，球囊扩张后管腔堵塞减轻，狭窄仍约占60%，气管中下段管腔通畅，未见新生物。气管镜病理会诊(2013年5月外院标本):大量浆细胞浸润，局部凝固状坏死。经上述治疗后，患者呼吸困难明显减轻。2013年5月15日行经皮肺穿刺，肺组织细菌涂片可见少量革兰阳性球菌，真菌涂片及抗酸染色均 (－);病理回报:少量纤维结缔组织伴坏死。

大查房时患者状况 (2013年5月22日)

患者生命体征平稳，声音嘶哑略好转，鞍鼻，吸气相三凹征消失，呼吸困难较入院时减轻。

讨论

呼吸内科邵池医师

总结患者病例特点前需阐明几个问题。第一，患者病程中两次声音嘶哑的原因。病初声音嘶哑与声带闭合异常相关，外院耳鼻喉科检查示声带麻痹;而近期声音嘶哑主要与大气道梗阻、气流受限相关，而非声带闭合不良。第二，患者最近胸部CT特征性改变: (1)肺部空洞。空洞壁厚且有洞壁结节，这种病变由结节坏死演变而来，形成典型的新月征表现。因此根据空洞演变过程可以看出，并非形成新月征就肯定是真菌或结核杆菌感染。(2)空洞周围晕征。在抗结核及激素治疗过程后，空洞进行性增大，而周围晕征越来越明显。对于一个具有空洞、新月征及晕征的典型影像学表现的疾病，首先应考虑曲霉菌感染。晕征是指空洞周围磨玻璃影，其本质对曲霉菌感染而言，是指曲霉菌侵袭周围血管，引起血管炎症，进而血管内小血栓形成以及血管破裂出血所致。但任何可导致血管炎改变的疾病均有可能导致晕征的形成，而非曲霉菌感染所特有。第三，患者正气道狭窄位于声门下，本院普通支气管镜无法操作。该患者在外院全麻喉罩通气后，行硬质支气管镜下套扎、钳夹，电凝治疗。气管镜下可见气道膜部结节样病变凸向管腔，而引起狭窄的主要原因是气道黏膜形成蹼样狭窄，这种病变最常见于支气管内膜结核瘢痕化改变，而所有炎性增殖性病变均可出现这样的膜样狭窄，包括肉芽肿多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis，GPA)。

简单总结一下本例患者特点。主要有两条线索: (1)上气道梗阻，症状包括声音嘶哑、吸气性呼吸困难 (入院时明显三凹征);病理为慢性炎症，有浆细胞浸润及部分凝固性坏死，但没有看到血管炎表现;在外院曾用激素治疗，有一定效果。(2)肺内多发结节，最后转化为空洞样，空洞有洞壁结节、周围晕征，涵盖了曲霉菌感染的所有特征性影像学表现，且患者肺内结节发展为空洞是在使用足量抗结核治疗后，并在后续激素治疗过程中仍进行性发展。辅助检查，患者反复有梅毒抗体阳性，外院ANCA阴性，本院PR3-ANCA高滴度阳性;所有炎性指标从未真正升高过 (入院后血沉、高敏C反应蛋白轻度升高，但当时患者感冒，升高与此相关);气道、肺内病原学检查均阴性。如果用一元论解释患者所有表现，包括上下呼吸道、肺内病变、鞍鼻，一要考虑结缔组织病，包括GPA和RP。鉴于气道软骨完整，病程中无软骨炎症的表现，所以RP可能性不大。而GPA几乎可以解释所有病变，PR3-ANCA阳性和激素治疗后声门下狭窄未再进展均支持GPA诊断。不支持点包括:患者病程中没有出现过GPA累及其他系统的表现，特别是肾脏受累，辅助检查炎性指标不高，病理一直没有找到血管炎证据，且激素治疗过程中肺内空洞一直在进展。其二要考虑的是梅毒感染，梅毒发展到3期可以出现肺脏受累。关于呼吸道狭窄的文献很少，最新的文献是1962年的个案报道，与该患者表现相符，包括声带麻痹、梅毒抗体阳性，但是没有强的支持点。不支持点包括:患者自述未出现过1、2期梅毒表现，也无3期其他表现，包括心血管梅毒、神经梅毒等; RPR阴性。其他考虑如结核或其他分枝杆菌感染，可以解释气道狭窄、肺内空洞，但无法解释鞍鼻。虽然患者出汗多，但与盗汗有区别，也未发现与结核相关的其他指标，起病时抗结核治疗半年无效，因此可能性较小。如果用二元论解释，气道狭窄可能是GPA、结核，肺内空洞可能是曲霉菌感染。二元论的提出主要是对治疗有提示意义，如果肺内病变确实是曲霉菌感染，那么就应慎用激素、免疫抑制剂。问题: PR3-ANCA阳性预测值有多高?临床缺乏炎症表现、病理证据，诊断GPA把握有多大?治疗方面，若考虑真菌感染，能否马上足量应用激素、免疫抑制剂? TPPA弱阳性意义何在?如果考虑梅毒，为几期，如何治疗?

检验科倪安平医师

螺旋体目分螺旋体科和钩端螺旋体科，螺旋体科有疏螺旋体属和密螺旋体属，密螺旋体属分苍白、品他种，苍白螺旋体分为3个亚种:性病梅毒亚种 (导致常见的梅毒)、地方性梅毒亚种 (非洲中部)、雅司亚种 (非洲中部、印度)。实验室检查手段包括:病原学、血清学和免疫荧光检测。血清学检查为常规检查，包括:(1)非梅毒螺旋体抗原血清试验RPR，其阳性提示疾病仍在活动期;(2)梅毒螺旋体抗原血清试验TPPA和螺旋体血球凝集实验 (Treponema pallidum hemagglutination assay，TPHA)，TPHA在感染后两周即为阳性，不管是1期、2期还是3期，水平均较高。

该患者如果是梅毒，根据临床表现，只考虑3期梅毒。3期梅毒的病理基础为梅毒螺旋体增殖扩散引起组织器官破环、肉芽肿形成。临床表现包括心血管梅毒、神经梅毒。肉芽肿表现常出现于骨骼、皮肤及其他组织;心血管梅毒侵犯主动脉;神经梅毒侵犯脑膜。该患者无上述3期梅毒表现。3期梅毒国际诊断标准需满足:(1)临床表现;(2)在组织切片或皮肤黏膜中找到病原体;(3)聚合酶链反应在组织标本中检测出苍白螺旋体。患者亦不符合3期梅毒的诊断标准。患者疾病在进展，RPR却为阴性，无法解释。TPPA阴性提示既往无感染，可直接排除梅毒可能。该患者TPPA弱阳性，梅毒螺旋体荧光抗体弱阳性，RPR阴性。可能原因为既往感染梅毒、已痊愈或处于非活动期、无传染性。其他疾病TPPA也会出现阳性，包括莱姆病，某些皮肤病、心血管病或自身免疫性疾病。年龄因素对TPPA很重要:在一定年龄中阳性率较高，但不能确定为梅毒起因。TPPA为颗粒凝集试验，若为3期梅毒且具临床症状，则表明疾病处于活动期，其抗体必为强阳性，弱阳性很大可能为其他原因所致假阳性，并无临床意义。综上，该患者实验室检查结果不支持梅毒诊断。

皮肤科李军医师

近几年梅毒发病率逐渐上升，仅次于肝炎、结核，成为第三大传染病，传播途径包括性、输血、密切接触等。1、2期梅毒为早期梅毒，3期梅毒为晚期梅毒。1期主要表现为硬下疳;2期为内脏、皮肤改变 (万能模仿疹，典型表现有掌部铜红色皮疹);3期包括心血管梅毒、神经梅毒等。梅毒特异性抗体假阳性率高，非诊断金标准。经询问，患者承认有冶游史，即使有梅毒感染，RPR阴性，说明疾病处于非活动期，但是患者呼吸道症状却在进展，与RPR持续阴性不符，因此梅毒可能性不大。某些老年人口腔寄生螺旋体菌，也会导致TPPA弱阳性。

感染内科吕玮医师

目前诊断考虑的疾病包括:GPA、梅毒感染、曲霉菌感染、结核感染。梅毒在我国发病率逐年升高，有研究发现，中国梅毒的高发区主要分布在云南、广东、广西沿海及北京。临床表现多种多样，需提高认识。对于梅毒而言，TPPA相当于IgG，如曾感染梅毒，应为阳性;而RPR相当于IgM，如梅毒处于活动期，RPR应为阳性，且滴度升高。该患者病变进展，而TPPA弱阳性，RPR一直阴性，梅毒感染可能性不大。结核感染缺乏相关指标，且无法解释鞍鼻。如为曲霉菌感染，肺部病变仍在进展，半乳甘露聚糖抗原检测不应该为阴性，且肺穿刺部位为空洞壁，应容易发现曲霉菌。而该患者肺穿刺组织血培养、病理均无曲霉菌感染证据，因此目前曲霉菌感染可能性不大。用GPA可以解释疾病全部。至于激素效果不好，有可能足量激素疗程不足，或未加用免疫抑制剂，不能作为排除GPA的证据。

风湿免疫科吴迪医师

风湿免疫科考虑诊断为GPA。支持点:上下呼吸道均受累，抗结核无效，激素治疗有一定效果，ANCA均阳性，病理标本示小静脉炎症，上皮样细胞聚集。其中鼻窦标本示小静脉炎症属于小血管炎 (微动脉、毛细血管、小静脉)，上皮样细胞聚集如果较多，可认为是肉芽肿表现。ANCA分为中心ANCA和外周ANCA。假阳性或与血管炎无关的ANCA阳性一般是外周ANCA阳性，很多免疫系统疾病或药物均可引起外周ANCA、甚至MPO-ANCA阳性;同时出现PR3-ANCA、中心ANCA假阳性的概率很低。ANCA对GPA的特异性可以达到99%，敏感性达70%～80%，阳性预测值非常高，达95%以上，因此PR3-ANCA阳性意义非常大。文献也报道过假阳性，多见于感染性心内膜炎或某些感染，也有报道个别梅毒病例可出现PR3-ANCA、中心ANCA阳性。结合病例特点，PR3-ANCA对该患者GPA诊断意义很高。不支持点:炎症指标不高，既往ANCA阴性，有继发真菌或梅毒感染的疑问。GPA患者中有1/4是局限型，GPA局限型可以表现为发病时没有明显肾脏受累，ANCA常阴性，但是长期随访发现50%～80%局限型患者最后发展为肾脏受累。对于GPA局限型患者，若既往ANCA阴性后转为阳性，需警惕近期或者是随访中出现肾脏受累的问题。鉴别诊断方面，鞍鼻的可能原因包括GPA、RP、3期梅毒、毛霉菌感染、用鼻子吸食可卡因、淋巴瘤、麻风、外伤、手术史等。患者有鞍鼻、声门下狭窄、肺部结节空洞、ANCA阳性，GPA一元论显然可以解释所有临床表现;行支气管镜可见环状支气管软骨完好，无软骨炎表现，RP可除外;3期梅毒可以有鞍鼻、声门下狭窄、PR3-ANCA阳性，但结合其他各位医师意见，该可能性不大。鉴于抗生素滥用的现象，患者病情发展至今，过程中从未使用过抗生素的可能性很小，而一旦用过抗生素，病情难以发展到3期梅毒的严重程度。而且梅毒感染后真正出现声门下狭窄、PR3-ANCA阳性的病例凤毛麟角，概率极低。毛霉菌可以出现鞍鼻、肺内空洞晕征，但无法解释其他表现，且半乳甘露聚糖抗原检测阴性，炎性指标不高;吸食可卡因会致鞍鼻，且几乎100%的患者ANCA阳性，但其他症状无法解释，患者亦无吸毒史。其他考虑如淋巴瘤，无法解释ANCA阳性和声门下狭窄;麻风、外伤可能性更低。所以，风湿免疫科认为，患者GPA诊断明确，且目前有积极治疗的指征。鉴于激素只是治疗的一部分，真正能够改善预后的是环磷酰胺免疫抑制剂，而患者从未用过，所以完全可以解释肺内病变的进展。关于患者声门下狭窄问题，若在早期炎症反应明确期，经过治疗可几周内消失;一旦进入慢性期，病变呈瘢痕样纤维化，免疫治疗往往达不到满意结果，可能需要辅助气管镜下介入治疗。

皮肤科李军医师

梅毒治疗首选长效青霉素 (持续给予2周)，红霉素、多西环素、头孢类抗生素 (至少持续给予3～4周)也可治愈梅毒。患者可能刚感染梅毒就无意中使用抗生素而治愈，也可出现TPPA阳性检测结果。3期梅毒现在非常少见，某些患者因抗生素未达到疗程，只能治疗早期症状但不能清除梅毒。

呼吸内科邵池医师

患者肺部病变周围晕征明显，有继发曲霉菌感染可能，因此使用免疫抑制剂应非常谨慎。是否可先予激素治疗，观察后再加用环磷酰胺。

风湿免疫科吴迪医师

患者肺部空洞大，周围晕征明显，不除外合并曲霉菌感染。鉴于患者目前还未出现重要脏器受损，且患者声门下狭窄处已属瘢痕期，权衡利弊，可用激素+氨甲蝶呤治疗，观察病情变化，再决定是否加用环磷酰胺。

血液内科王书杰医师

真菌感染临床谱很广，可以没有任何症状，但是影像表现明显或者1，3-β-D葡聚糖检测、半乳甘露聚糖抗原检测阳性;也可以临床症状很严重，出现高热、I型呼吸功能衰竭，但肺内病变不广泛。所以真菌感染患者完全可以没有发热或呼吸道症状。

消化内科朱丽明医师

患者一般情况好，既往体健，影像学虽怀疑感染，但无病原学证据。且对于使用激素及免疫抑制剂的患者，治疗过程中随时都有继发感染的可能。目前主要问题是原发病仍在进展，如不积极治疗，难以控制，反而延长病程，增加继发感染的机会。

血液内科沈悌医师

美国研究认为45岁以上临床症状复杂的患者，很可能是并发两种或两种以上疾病;但对于年轻患者，往往考虑一元论。对疑难病的诊断不应被某项实验室检查所左右，而应从临床上多加分析。患者没有真菌感染的临床表现，但影像学可疑，肺内结节逐渐溶解形成空洞，且服用过激素很可能免疫功能低下而继发感染。治疗方面，高度怀疑真菌感染，但缺乏证据，请呼吸内科尽力寻找客观依据 (真菌可定植，无临床表现，但在某些情况下可转为侵袭性;早期可行肺活检，但患者目前已出现晕征，不太可行，可考虑痰液检查)。对于肉芽肿病变，若高度怀疑真菌感染，应在控制真菌感染后再行治疗。