原发性甲状旁腺功能亢进症患者术前维生素D补充的有效性和安全性

原发性甲状旁腺功能亢进症患者术前维生素D补充的有效性和安全性

薛 瑜，王 鸥，邢小平

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730

【关键词】原发性甲状旁腺功能亢进症;维生素D缺乏;术前维生素D补充

原发性甲状旁腺功能亢进症 (primary hyperparathyroidism，PHPT)指由于甲状旁腺组织原发异常引起的甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)合成分泌过多，通过作用于骨、肾脏和小肠等靶器官，导致高钙血症、低磷血症、骨代谢异常及泌尿系结石等的一组临床症候群。该病在西方国家内分泌疾病中患病率居第3位，仅次于糖尿病和甲状腺疾病［1-2］;国内尚缺乏流行病学数据。其病理以腺瘤最常见，少数为增生，甲状旁腺腺癌相对罕见。治疗以手术为主。

现有研究显示普通人群中维生素D缺乏较为常见，光照不足、摄入减少、吸收不良、皮肤合成功能下降等都会导致体内维生素 D缺乏［3-6］。其诊断主要基于血清25羟维生素D(25 hydroxy-vitamin D，25OHD)浓度测定，目前其界值尚未达成共识。美国国家研究院建议将维生素D缺乏定义为25OHD＜20 ng/ml(50 nmol/L)［7-9］，而美国内分泌学会等将其定义为25OHD＜30 ng/ml(75 nmol/L)［10-13］。国外研究显示PHPT患者中维生素D缺乏的患病率显著高于普通人群，维生素D不足可进一步刺激PTH分泌，进而加重病情。因此，有研究者认为对PHPT合并维生素D缺乏的患者术前补充维生素 D或许能够减轻PHPT严重程度，但也有研究者认为术前补充维生素D可能加重PHPT患者的高钙血症及高钙尿症。目前，关于PHPT患者术前补充维生素D能否获益及是否安全尚存在争议。

本文就PHPT患者维生素D营养状态、维生素D缺乏对PHPT患者病情的影响及PHPT患者术前补充维生素D制剂的有效性和安全性进行综述。

甲状旁腺激素和维生素D对血钙水平的调节

维生素D来源包括皮肤合成或动物性食物来源的维生素D3(胆骨化醇)以及植物性食物来源的维生素D2(麦角骨化醇)，吸收入血后首先与血浆中的维生素D结合蛋白结合，在肝微粒体内25-羟化酶作用下被羟化为25OHD。25OHD是维生素D在体内血循环中主要的存在形式，其血清水平可以反映机体维生素D营养状态。随后，25OHD在肾脏1α-羟化酶的作用下生成1，25双羟维生素D［1，25 dihydroxy-vitamin D，1，25(OH)2D］，即其最终在体内发挥作用的活性形式。

维生素D可促进肠道对钙的吸收，其在肾脏的羟化过程受PTH的调节。在正常人体内，当血清钙浓度降低时，通过负反馈作用刺激甲状旁腺分泌PTH，直接作用于骨和肾脏，促进骨钙释放入血和尿钙重吸收，并在肾脏促使25OHD羟化为1，25(OH)2D，间接增加肠钙吸收。PTH和1，25(OH)2D共同作用使得体内血钙浓度代偿性升高。反之，当血清钙浓度升高时，同样通过负反馈机制抑制PTH分泌，从而使得血钙浓度不至于过高。而PHPT患者由于PTH自主性分泌，不受血钙浓度的反馈性抑制，从而通过以上途径导致持续性高钙血症［1-3］。

甲状旁腺功能亢进症患者维生素D的营养状态

大量研究显示，维生素D缺乏在PHPT患者中有更高的发病率。Silverberg等［14］对124例PHPT患者的研究显示53%的患者25OHD＜50 nmol/L。一项关于以色列人群的研究显示，PHPT患者中 25OHD＜50 nmol/L的比例显著高于对照组 (59.6%比49.5%，P＜0.001)［15］。Moosgaard等［16］以289例PHPT患者和187名健康高加索人为研究对象的调查中也发现81%的PHPT患者25OHD＜50 nmol/L，而对照组中该比例为60%(P＜0.001)。

PHPT患者中维生素D缺乏的患病率较一般人群明显升高，可能与下列因素有关:(1)PTH分泌过多，促使25OHD向1，25(OH)2D转化，体内25OHD储备减少［14，17］;(2)PHPT患者粪便中维生素D失活性代谢产物排泄的增加提示PHPT患者25OHD代谢清除的加速，肝脏对其的灭活可能发挥重要作用［18］;(3)PHPT患者自知血钙浓度升高，因而倾向于避免饮食中摄入过多的维生素D及额外补充维生素D制剂［14］。

维生素D缺乏对甲状旁腺功能亢进症患者病情的影响

Silverberg等［14］对美国124例轻度PHPT患者的研究显示，以25OHD水平50 nmol/L为界，维生素D缺乏者血PTH浓度明显高于维生素D水平正常者 (P＜0.05)，且25OHD＜50 nmol/L的患者基线维生素D水平与血PTH浓度呈负相关 (r=－0.25，P＜0.02)。Saliba等［15］的研究中同样以血清25OHD水平50 nmol/L为界，得到相似结论 (r=－0.238，P＜0.001)。以上结果提示维生素D缺乏可能加重PHPT患者的高PTH血症。

维生素D缺乏还可使PHPT患者骨转换更加活跃，加速骨丢失，甚至增加骨折风险［15，19-21］。Saliba等［15］的研究中显示基线血清25OHD水平与血清碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)浓度呈负相关 (r=－0.180，P＜0.001)。Moosgaard等［19］对高加索地区246例19～91岁的PHPT患者术前血清25OHD水平和骨密度 (bone mineral density，BMD)进行检测，结果显示血清25OHD水平与股骨 (r=0.23，P＜0.001)、前臂 (r=0.19，P＜0.001)及全身 (r=0.30，P＜0.001)BMD呈正相关。

Rao等［22］对148例美国PHPT患者血清25OHD水平和病变甲状旁腺重量进行测定，发现血清25OHD水平与病变甲状旁腺重量的对数呈负相关 (r=－0.365，P＜0.0001)。随后Ozbey等［23］的研究也得出相似结论(r=－0.348，P=0.02)。Grubbs等［24］将301例术前PHPT患者按照血清25OHD水平及是否补充维生素D分为3组，结果显示血清25OHD≥75 nmol/L组病变甲状旁腺重量最小，血清25OHD＜75 nmol/L但补充维生素D组次之，而血清25OHD＜75 nmol/L且未补充维生素D组病变甲状旁腺重量最大，分别为 (0.54± 0.66)、(0.73±0.63)、(1.14±1.50)g。以上研究结果提示PHPT患者血清25OHD水平越低，病变甲状旁腺重量越重，可能是由于维生素D缺乏刺激病变甲状旁腺增生所致。

如上所述，维生素D缺乏可进一步刺激甲状旁腺增生及PTH分泌、促进骨转换、加速骨丢失等，加重PHPT的严重程度。这可能是由如下原因所致: (1)维生素D水平可影响肠道对钙的吸收，因此，维生素D缺乏会导致血钙水平下降，从而引起PTH代偿性分泌增加［12］;(2)也有研究显示PHPT合并25OHD缺乏的患者较25OHD含量充足的患者血钙水平更高［15］，这些PHPT患者PTH水平的升高可能部分是由于血钙对其调节异常所致，维生素D缺乏可能会降低PTH对血钙的反应并使调定点升高［25］。

甲状旁腺功能亢进症合并维生素D缺乏患者术前补充维生素D制剂的有效性和安全性

关于PHPT合并维生素D缺乏患者是否应予术前行维生素 D制剂补充治疗目前尚存在争议，在PubMed数据库上以“primary hyperparathyroidism”和“vitamin D supplementation”或“vitamin D treatment”或“vitamin D replacement”为关键词检索相关研究，结果见表1。

现有的11项研究主要针对高加索人，纳入对象均为轻度PHPT(基线血钙浓度≤3.0 mmo/L)合并维生素D缺乏 (界值以25OHD水平介于50～80 nmol/L不等)的患者，样本数皆相对较少，多为前瞻性干预研究，其中含一项随机双盲安慰剂对照试验 (randomized controlled trial，RCT)［33］。分别予以不同种类及不同剂量的维生素D制剂 (维生素D2:1000～14 000 U/d，5周～5个月;维生素D3:1600～3200 U/d，3～13个月;25OHD:480～960 U/d，12个月)补充治疗。

补充维生素D制剂的有效性

8项前瞻性研究中，有5项研究显示补充维生素D后血 PTH水平较治疗前显著下降［21，24，27，32-33］，其中RCT研究显示维生素D治疗组与安慰剂组相比PTH下降17% (P=0.01)［33］。观察性研究也提示维生素D治疗组PTH水平较前显著下降，而对照组较前无显著变化［30］。另3项前瞻性研究和2项回顾性研究结果显示补充维生素D并未引起PTH水平的显著变化［26，28-29，31，34］。

涉及BMD的3项研究中，Kantorovich等［26］给予研究对象补充维生素D 5周并在1年后随访，结果显示腰椎及股骨颈BMD均较治疗前明显改善;Rolighed等［33］的RCT研究显示补充维生素D后治疗组较安慰剂组腰椎BMD增加2.5%(P=0.01);而Grey等［27］的研究却提示补充维生素D 1年后腰椎及股骨颈BMD并无显著变化。

骨转换指标方面，Grey等［27］发现补充维生素D 1年后血清ALP较基线下降 (18.9±26)U/L(P= 0.02)，尿Ⅰ型胶原交联氨基末端肽 (urinary typeⅠcollagen cross-linked N-telopeptides，uNTx)呈现下降趋势 (P=0.13);而另外4项研究却提示补充维生素D后血ALP水平无显著变化［29-30，32-33］，Tucci［28］的研究也提示治疗后uNTx无显著下降。

综上，PHPT合并维生素D缺乏患者术前维生素D制剂补充治疗可以部分改善PHPT患者的高PTH血症及降低骨转换指标，减少骨量丢失。

补充维生素D制剂的安全性

PHPT患者补充维生素D后主要关注的安全性指标包括血钙水平和尿钙水平 (含新发泌尿系结石风险)的变化。

11项研究均提示补充维生素D后平均血钙水平较基线无显著升高，甚至还有4项研究中平均血钙水平显著下降［21，24，31，34］;但Isidro等［29］给予患者25OHD 480～960 U/d，12个月后有7.4%(2/27)的患者出现了高钙血症;Grubbs等［24］的研究中也有5.4% (6/112)的例出现血钙升高，但血钙浓度均＜3 mmol/L。

在尿钙排泄方面，5项包含该指标的研究均未发现补充维生素 D后平均尿钙水平较基线升高［21，27-29，33］;但有3项研究中有部分患者出现了高钙尿症［26-27，29］;所有研究均未观察到新发泌尿系结石的病例。

结论

上述研究显示，PHPT患者中维生素D缺乏较一般人群更为常见。维生素D缺乏可进一步刺激甲状旁腺增生及PTH分泌、促进骨转换从而加速骨丢失，加重PHPT患者病情。对于轻度PHPT合并维生素D缺乏的患者，术前予以补充适宜剂量的维生素D制剂可以部分缓解PHPT患者病情，在少数患者中可能会出现血钙升高或尿钙排泄增加。因此，PHPT合并维生素D缺乏患者术前补充适宜剂量的维生素D可使患者获益且相对安全，但应在治疗期间注意监测血钙水平和尿钙水平变化。

然而，由于本文所涉及的研究结果均来自国外研究，研究对象的种族、疾病严重程度与中国人显著不同，因此本文的结论并不一定适用于国内人群。此外，现有研究纳入病例数大多较少，观察时间较短(最长1年);各项研究应用维生素D制剂的种类、剂量及疗程并无统一的标准;缺乏维生素D治疗对于PHPT患者术后恢复及远期预后影响方面的研究。因此，国内PHPT患者术前维生素D制剂补充治疗是否安全有效仍需进一步研究证实。

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【中图分类号】R582+.1 【

文献标志码：】A 【

文章编号：】1674-9081(2015)05-0376-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.013

(收稿日期：2015-07-14)

通信作者：邢小平 电话:[phone]，E-mail:[e-mail]

基金项目：国家自然科学基金青年基金 (81100559)和面上项目 (81270873)