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开心药师的各位伙伴们，又见面了。今天继续进行我们药物化学部分第二章的学习，今天的内容也还是挺简单的，药物化学结构与药物代谢，2015年本节考查3分，而2016年考查了8分。所以这一小部分的问题还是值得大家拥有的。新版的开心药师超级辅导书大家可以去当当网、天猫等的北京科学技术出版社店铺进行购买。书中还有220元的代金卷供大家购买课程使用。
第二章 第三节 药物化学结构与药物代谢
药物代谢：通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再排泄至体外的过程。 
①供电子取代基促进反应进行，生成酚羟基位置在取代基的对位或邻位。
②吸电子基则削弱反应进行，生成酚羟基在间位。
③通常发生在立体位阻较小的部位。
④如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
⑤芳环羟基化反应还受立体异构体的影响：S-（-）华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（ ）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。
2.烯烃和炔烃的药物——氧化
①烯烃化合物：也会被代谢生成环氧化合物，环氧化合物可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。（理解）
3.含饱和碳原子的药物——氧化增加一个羟基 ①长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。
②除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
★③当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时（如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
4.含卤素的药物——主要脱卤素 A.体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外；
★B.其余的在体内经氧化脱卤素（卤代烃最常见）反应和还原脱卤素反应进行代谢。
氧化脱卤素：CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。
★规则：①被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子；②卤越多越易代谢：偕三卤代烃（三氯甲烷），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢。
举例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
5.胺类药物——氧化或脱氨基/烷基
★主要发生在两个部位，①一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；②另一是发生N-氧化反应。
★（1）N-脱烷基化和氧化脱氨：条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢原子）
N-脱烷基化代谢是此类药物主要和重要的代谢途径之一
☆叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。 举例：普萘洛尔的代谢，两条途径，代谢产物无活性
★特点：①N-脱烷基化的基团——甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，及其他含α-氢原子基团。②体积越小，越易脱去；③反应速度：叔胺＞仲胺（利多卡因）。
（2）N-氧化反应：胺类体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环★，而伯胺和仲胺较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。（了解）
6.含氧的药物
含氧药物主要有：醚类、醇类、酮类和羧酸类。
（1）醚类药物：在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。
★大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。记忆技巧：可多饮维C
★特点：①烷基链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢；②较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。 （2）醇和醛的氧化：醇在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。
★伯醇→醛（不稳定）→羧酸；几乎没有含醛基的药物。
★仲醇→酮，或与叔醇一样不经氧化直接排泄。
★特点：①醇脱氢酶是双功能酶，较高pH（约pH10）下有利于醇的氧化；较低pH（约pH7）下有利于醛的还原（比例很少）；②伯醇、伯胺代谢生成醛是药物毒性根源；③处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸代谢物（比如甲芬那酸） （3）酮的还原：在酮还原酶的作用，生成仲醇。
脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型★，即使有其他手性中心存在亦是如此。
举例：镇痛药（ ）-（S）-美沙酮经代谢后生成3S，6S-α-（-）-美沙醇。
7.含硫的药物
含硫药物主要有：硫醚、含硫羰基、亚砜和砜类。
（1）硫醚的S-脱烷基：氧化→巯基和羰基化合物
★（3）硫羰基的氧化脱硫代谢：碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。 举例：如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。
★（4）亚砜类的代谢：①亚砜氧化成砜；②亚砜还原成硫醚。（举例：前药舒林酸的代谢）
9.酯和酰胺类药物——水解 ★酯和酰胺类药物，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸、醇或胺。
邻甲苯胺→N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用
二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律
★药物或其代谢物中被结合的基团通常是：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。
内源性的极性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽
1.与葡萄糖醛酸的结合反应
药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。
★四种类型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化
举例：氯霉素导致★灰婴综合征——新生儿体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）转移酶活性不键全，导致葡萄糖醛酸缺乏，氯霉素无法代谢，中毒。 2.与硫酸的结合反应
在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯（了解）。
★参与结合的基团主要有：羟基、氨基和羟氨基。只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸酯化物。
酚羟基在形成硫酸酯化物时，亲和力高，反应迅速。而脂肪醇则反应性低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
4.与谷胱甘肽的结合反应
★谷胱甘肽：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含硫醇基（巯基-SH）的三肽化合物。在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用（与酰卤结合反应是解毒的）。
谷胱甘肽的结合反应有：亲核取代反应（SN2）、酰化反应、Michael加成反应及还原反应。
记忆技巧：【还加河鲜】
6.甲基化结合反应 较少见，主要针对：①一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢，②分解某些生物活性胺，③调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性。（了解）
★特点：（同乙酰化反应）降低被结合物极性和亲和性，去活化。【例外情况：叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄】
甲基化对象：酚羟基★、氨基、巯基
★酚羟基的甲基化反应：主要是儿茶酚结构药物（名字含“多巴”和“肾上腺素”的药物）
★酚羟基甲基化特点：具有区域选择性（仅仅发生在3-位的酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基）。非邻二酚羟基结构的药物如特布他林不发生甲基化反应。
今天的分享就到这里，转自杨树老师对本节内容的总结，在此表示感谢！
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