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青岛市立医院神经内科 郁金泰 编者按：我们所处的医学时代，是一个各种认识、定义和观念在不断重组的时代，从传统意义上的临床诊断过渡到最终的精准诊断是一个让人迷惑和焦虑的过程，如何厘清疾病诊断在不同维度的表现和关联，不但要及时把握最新的研究进展，还需要自己用心归纳和总结，以免在各种诊断“林立”的现在失去对疾病的决策和判断！从本期开始，本公众号有幸邀请青岛市立医院神经科郁金泰教授以神经系统变性病为例，来探讨疾病诊断的演变和认识重构（重组）！ 疾病的病理诊断和意义 FTLD的病理分型和诊断 不同的变性病由不同的异常结构蛋白（alpha-syn、beta-Amyloid、3R tau、4R tau、Prion、TDP-43……）异常折叠和聚集引起，不同的异常结构蛋白有其易累及的大脑不同区域，从而引起不同的病理表现和临床影像综合征。至于不同的异常结构蛋白对脑区选择性受累的机制，而目前越来越多的证据发现这些异常折叠蛋白像种子一样可以传播播散（最有代表性的就是prion），因此提出一个假说：不同的土壤适合不同的种子生长假说。 随着人们对FTLD研究的不断深入及相关病理技术和免疫组织化学方法的不断完善和扩充，FTLD的病理表型谱和诊断也不断地发展和增多，出现了越来越多的病理学亚型（图7）。目前FTLD的神经病理学诊断主要包括以下几种常见类型：1. 微管相关蛋白-tau蛋白(FTLD-Tau)型,该型又分为3R Tau（图8A）、4R tau（图8B、C）、3R/4R tau三种亚型；2.TAR DNA结合蛋白43(FTLD-TDP)型，该型又分为FTLD-TDP A型（图8E）、FTLD-TDP B型（图8F）、FTLD-TDP C型（图8G）；3. FUS蛋白(FTLD-FUS)型（图8D）；4.FTLD-UPS型：TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性（图8H）。 图7. FTLD的病理分型
图8 FTLD的病理分型： A. 3R Tau的bvFTD; B.4R Tau的PSP； C.4R Tau的CBD；D. FUS; E. TDP A; F. TDP B; G. TDP C; F. UPS [参考文献3]
病理诊断的临床价值 病理诊断曾经风靡一时，病理诊断是对疾病认识的进一步深入，尤其在基因诊断出现之前，病理诊断被视为疾病诊断的金标准。一组临床表现相似的患者之所以称之为某一种特异性的疾病而不是临床综合征，最重要的区分原则就是可这组临床表现相似的患者是否有相似的病理特征。 因此，笔者觉得大多数神经变性病的由来，都是在某一个历史时期，一个临床医师收集一组临床表现相似的患者，将他们的临床资料总结，并以某临床特征命名，不过这个时期，这个疾病往往并不被大家广泛的认可或重视。接下来这个临床医师自己或和病理医师合作，通过对一组临床表现相似患者的尸检，发现他们具有相似的病理特征，这时候这个疾病才会被真正的认定为某种特意的疾病。接下来通过对表现相似临床表型患者的尸检病理进行总结，制定该疾病的病理诊断标准，然后将脑库中符合某一病理诊断标准患者生前的临床表型进行总结制定该病的临床诊断标准。 以bvFTD为例，1892年，Arnold Pick描述了一些具有早老性痴呆、失语以及脑叶萎缩等特征的患者。他报道第一例71岁男性表现为进行性精神衰退和极严重失语，尸检发现左颞极皮质萎缩极严重，其后报道4例特别强调病人有进行性语言障碍。1911年Alzheimer首次进行组织病理学观察,发现神经元胞浆内嗜银包涵体，称为Pick小体,弥散性肿胀及染色质松散的神经元称为Pick细胞,伴额颞叶局灶性萎缩,这些病例在组织学上与Alzheimer病明显不同，无神经原纤维缠结和老年斑。Onari和Spatz (1926)将此病命名为Pick病。1936德国人Verhaart首先报道印尼华人Pick病例，1958年上海第一医学院首次报道国内首例Pick病，以后陆续有报道。近年来痴呆性疾病的研究进展较快，Pick病目前已归入额颞痴呆，主要为归为前面讲述到的bvFTD。2011年基于尸检病理确诊患者的生前临床表现，制定了目前最新的bvFTD诊断标准[参考文献4]。 分子病理诊断更接近疾病发病的机制和本质，因此对科学家和临床医师进一步认知和解析疾病，对疾病相关生物和影像诊断标记物的发现和相关疾病调修药物的研发有重要的价值有着重大的意义。此外，由于神经变性病临床表型和病理表型的异质性，绝大多数神经变性病在生前只能是很可能、可能或临床诊断，要想确诊必须依赖于死后尸检病理诊断。由于患者生前几乎不可能做病理诊断，这对病理诊断在临床实践中的应用存在很大的困难，尤其对想中国这样大都不开展尸检病理的国家来说更是难上加难。 令人兴奋的是，随着PET相关的分子影像学的发展，将来生前的病理诊断也变得越来约可行。如随着AmyloidPET和Tau PET的飞速发展，目前对阿尔茨海默病（AD）的临床前和生前确诊几乎可以达到和尸检病理相媲美的水平，这也将进一步极大的推动AD早期诊断和相关防治调控药物和新技术的研发。Amyloid PET和Tau PET不仅对典型AD的生前诊断有重大价值，对临床主要表现为视觉和视空间障碍的后部皮质萎缩（PCA）(图9)和临床主要表现为进展性的单个词的取词困难和句子的复述能力损害的少词型原发性进行性失语（logopenic variant PPA）（图10）等不典型AD的生前确诊也有重要作用。 图9.患者为老年女性，58岁开始发病，进展性病程，临床上主要表现为视空间功能障碍，也伴有阅读困难，神经心理检测也支持主要为视空间功能认知域受损，这是大脑后部皮质萎缩（PCA）比较典型的临床表现，结构MRI表现为顶枕叶萎缩，FDG-PET表现顶枕叶葡萄糖代谢明显降低，为进一步支持PCA的诊断。PCA患者的神经病理学检查发现，大多数PCA患者的为典型的AD病理改变，少部分也有CBD，LBD，阮蛋白病, 进行性皮质下胶质增生症等病理改变，本例患者的PIB-PET显示大脑皮质广泛Amyloid沉积，考虑其为非典型性AD。[参考文献4] 图10. 57岁，女性，右利手，有8年病史。表现为进展性的单个词的取词困难和句子的复述能力损害。余未及明显异常。分子影像支持非典型AD诊断。Amyloid为诊断biaomarker，而tau为progressive biomarker， Tau PET显像与临床受累一致，充分体现了神经纤维缠结与神经功能损伤一致。[参考文献5] 可以推测，随着Amyloid、Tau、alpha-syn、PrP、TDP 、FUS等不同神经变性病相关异常蛋白示踪剂的研发，将来有分子影像PET可能会逐渐替代病理，让所有的神经变性并患者可以实现生前确诊，并预测PET获诺贝尔奖只是时间的问题。 参考文献 3. Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia.Lancet. 2015 Oct24;386(10004):1672-82. 4. Crutch SJ, Lehmann M, Schott JM, Rabinovici GD,Rossor MN, Fox NC.Posterior cortical atrophy. Lancet Neurol. 2012 Feb;11(2):170-8. doi:10.1016/S1474-4422(11)70289-7 5. Pascual B, Masdeu JC.Tau, amyloid, andhypometabolism in the logopenic variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2016 Feb 2;86(5):487-8. 未完待续，且听下一回分解...... |
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