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问题34：妊娠期甲状腺毒症的病因？
妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠甲亢综合征（Syndrome
of Gestational Hyperthyroidism，SGH）也称为一过性甲亢（transient
hyperthyroidism），占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%[53，54]。
推荐7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查。更不能做131碘治疗。（推荐级别A）
问题35：妊娠甲亢综合征（SGH）的诊断？
SGH发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关[54]。临床特点是8~10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐（Hyperemesis Gravidarum）相关，30~60%妊娠剧吐者发生SGH。妊娠剧吐临床表现为妊娠早期剧烈地恶心、呕吐，体重下降5%以上，伴有脱水和酮症，血清hCG水平升高，发病率0.5~10/1000[55]。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。
推荐7-2血清TSH<0.1mIU/L，FT4>妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。（推荐级别A）
问题36：妊娠甲亢综合征的处理？
SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[56]，因为一般在妊娠14~18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常。当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。
推荐7-3：妊娠甲亢综合征（SGH）与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。（推荐级别A）
问题37：Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择？
如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131碘治疗，有下述推荐要点：⑴患者TRAb高滴度，计划在两年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量[57]；⑵131碘消甲治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131碘对胎儿的辐射作用；⑶甲状腺手术或者131碘消甲治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5mIU/L水平。
如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：⑴甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）对母亲和胎儿都有风险；⑵MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选用PTU，MMI为二线选择；⑶T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。
妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[58,59]。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关[60]。
推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后怀孕，以减少妊娠不良结局。（推荐级别A）
问题38：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？
常用的抗甲状腺药物（ATD）有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形[61]。所以在怀孕前和妊娠T1期优先选择PTU，避免使用MMI。但是最近美国FDA报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率[62]。所以，除T1期外，优先选择MMI。PTU与MMI的等效剂量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。总的来说，ATD起始剂量如下：MMI
5~15mg/天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应（特别是血象和肝功能）。
β肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20~30mg/天，每6-8小时服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[63]。β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。，
推荐7-5：控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU，MMI为二线选择。T2、T3期优先选择MMI。（推荐级别E）
推荐7-6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减。（推荐级别D）
问题39：妊娠期甲亢控制的目标？
抗甲状腺药物可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。
治疗起始阶段每2~4周监测一次TSH和FT4，达到目标值后每4~6周监测一次[64]。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能[65]。孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标,因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血清TT3作为监测指标，因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[66],但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中后期可以减少ATD剂量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[68]。
推荐7-7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限。（推荐级别B）
推荐7-8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每2~6周监测一次。（推荐级别B）
问题40：妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢？
妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：⑴对ATD过敏；⑵需要大剂量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依从ATD治疗。如果确定手术，T2期是最佳时间。手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[69]。推荐应用β受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50~100mg/天)行术前准备[70]。
推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期。（推荐级别A）
问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义？
TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：①胎儿甲亢；②新生儿甲亢；③胎儿甲减；④新生儿甲减；⑤中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素：①妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[66,67]；②过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[68]；③在妊娠22~26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素[71]；④95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高[57]。
妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[72]：①母亲有活动性甲亢；②放射性碘治疗病史；③曾有生产甲亢婴儿的病史；④曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢[69]。在活动性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率[73]。
妊娠24~28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24~28周时检测[74]，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。
推荐7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，应当在妊娠24~28周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助。（推荐级别B）
问题42：胎儿和新生儿甲亢的诊断？
Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda报告230例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率5.6%,新生儿一过性甲减占10.7%。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb>30%或者TSAb>300%）的Graves病妇女。通常于T2期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。
胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170/分，持续10分钟以上。（胎儿心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速和宫内生长迟缓[75,76]。
新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10天左右出现，由于母体抗甲状腺药物或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能性甲状腺毒症的证据、妊娠期母亲接受过抗甲状腺药物、母体甲状腺刺激免疫球蛋白滴度较高、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。
新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症处理。由甲状腺刺激免疫球蛋白所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。
推荐7-11：对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。
问题43：Graves甲亢哺乳期如何治疗？
哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMI。MMI剂量达到20~30mg/天，对于母婴都是安全的[77]。PTU可以作为二线药物，300mg/天也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。
推荐7-12：哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI，20~30mg/天剂量是安全的。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用。（推荐级别A）
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