华法林
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口服抗凝剂(oral anticoagulant therapy，OAT)是心房颤动(房颤)患者预防脑卒中的基石。抗凝剂分为传统的维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)、新型抗凝剂(novel oral anticoagulant，NOACs)直接凝血酶原抑制剂(达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)。然而，OAT后发生的不良事件即药物相关脑出血可给患者造成极大风险。Hart推测应用OAT只是暴露了患者原来的无症状脑出血，尤其是那些有潜在高血压病或脑血管病的患者，自发性脑内出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH)的根本原因和口服抗凝剂相关脑出血(OAT-associated intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)是相同的，OAT只是激发因素。 在美国，华法林是OAT-ICH主要原因。房颤患者NOACs与华法林的疗效和安全性比较：meta-analysis随机试验(III期临床试验)表明：房颤患者NOACs脑卒中显著减少(19％，与华法林比较)，颅内出血发生率降低(51％，与华法林比较)，病死率降低(10％，与华法林比较)。应用NOACs可有一个良好的风险收益(表1)。 华法林 华法林是典型的维生素K拮抗剂，主要阻断维生素K依赖的肝脏产生的凝血因子II，VII，IV和X进而影响抗凝功能，其治疗窗相对较窄，需要动态紧密监测国际标准化比值(INR)。而且对不同患者个体，有多样的剂效反应。华法林出血风险受以下因素影响。 1. 遗传学：细胞色素P4502C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)的基因变异可能在药物开始使用时影响华法林的剂量和出血风险，它们通过大幅放缓华法林新陈代谢和(或)增加机体对药物的敏感性。 2. 华法林与药物之间的相互作用：已被证实可增加严重出血的风险。对于几乎半数的出血患者，华法林与至少一种药物相互作用被认为是主要原因。容易与华法林发生药物相互作用的药物包括：抗真菌药、降脂药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、胺碘酮、奥美拉唑、氟尿嘧啶和西咪替丁。这些药物与华法林相互作用的机制是抑制细胞色素P4502C9同工酶，通过提升S-华法林的血药浓度增加出血风险。除此之外，上述药物还可削弱血小板功能，从而增加华法林的出血风险。但是也有一些药物通过增加肝清除率减弱华法林的抗凝效应，包括：巴比妥类药、利福平和卡马西平。 3. 危险因素：高龄(特别是>75岁)、高血压病[特别是收缩压>160mmHg(1mmHg=0.133kPa)]、脑血管病病史、INR>4。可能的危险因素：显著INR值波动、脑淀粉样血管病、合并应用阿司匹林、吸烟、酗酒、糖尿病、严重心脏病、肝病、肾功能不全、恶性肿瘤。 NoACs 从2009年开始，NOACs被批准用于非瓣膜房颤患者脑卒中的预防。此类药物的优势是起效快、受食物摄入维生素K影响小、药物间相互作用少、无需常规抗凝监测，且监测的指标与血浆中清除方式与华法林也不同(表2)。 欧洲心脏协会提出HAS-BLED评分可以对应用华法林或是NOACs的房颤患者进行快速简单的出血风险评估：H-高血压(收缩压>160mmHg)1分；A-肾和肝功能异常(各1分)1或2分；S-脑卒中1分；B-出血[指既往出血史和(或)出血易感性]1分；L-易变INR1分；E-高龄(如年龄>65岁)1分；D-药物或乙醇(各1分)1或2分；如果HAS-BLED评分≥3，则提示需警惕出血风险和(或)推荐定期检测。应用NOACs时，也应针对患者的个体情况对剂量进行调整，否则同样会加重出血风险。 肾功能不全影响药物代谢，进而增加出血风险，不同国家指南对于肾功能不全患者的推荐剂量也不尽相同(表3)。除肾功能外还应注意年龄与体重，对于年龄，欧洲ESC推荐：应用达比加群时≥80岁：110mg，bid；75-80岁：150mg，bid，也可以110mg，bid。而加拿大心血管学会(CCS)推荐：≥75岁：110mg，bid。对于体重，欧洲心脏病学会(ESC)推荐：体重≤60kg，依度沙班30mg，qd。此外，加拿大CCS推荐：年龄≥80岁，SCr≥1.5mg/dL，体重≤60kg满足至少2项时，阿哌沙班由5mg，bid降为2.5mg，bid。 虽然NOACs相关脑出血发生概率与华法林比较显著降低，但当发生致命性脑出血以及紧急手术时，仍需快速紧急逆转由抗凝剂导致的凝血功能异常。NOACs特异性拮抗剂特征(表4)。 影像学特点 头颅CT是脑出血的首选影像学检查方法。约60％的OAT-ICH患者在躺着接受扫描会出现“液平”现象，这是因为无法凝结的血液中血清漂在红细胞之上而产生的。 “液平”很少见于凝血功能未受损的患者。 （图：头颅CT可见脑出血“液平”现象。引自：Pfleger MJ, Hardee EP, Contant CF Jr, Hayman LA.Sensitivity and specificity of fluid-blood levels for coagulopathy in acute intracerebralhematomas.AJNR Am J Neuroradiol. 1994 Feb;15(2):217-23.） 治疗策略 OAT-ICH是神经内科的危重急症，由不同抗凝剂导致的脑出血治疗方案也是不同的。 1. 血压管理方面：2010年美国心脏协会关于脑出血指南，建议收缩压应保持低于160mmHg，颅内压增加患者，血压在180mmHg左右才能保证高颅压患者的脑灌注压。而且还要从减少药物吸收、去除循环药物、排泄增加、灭活药物、增加靶向药物、强化凝血功能着手。 2. 华法林相关脑出血抗凝的逆转治疗方法包括：维生素K、新鲜冰冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物(PCC)、重组凝血因子Vlla(rFVIIa)。华法林相关性脑出血的各种逆转剂用法及注意事项见表5，各指南也有不同的治疗方案(表6)。 3. 新型抗凝剂相关脑出血治疗方案：3项随机临床试验表明NOAC-ICH病死率为45％-67％，而大多数幸存者存在永久性残疾。但对于NOAC-ICH急性期的特征与疾病自然发展目前尚知之甚少。据了解，接受OACs的脑出血患者没有大样本前瞻性研究数据。现有证据均为小样本回顾性研究分析，对于非特异性拮抗剂与特异性拮抗剂的研究都很少。然而，治疗的概念从VKA-ICH推到NOAC-ICH具有局限性，因为NOACs和VKA具有不同的药动学现象(表7)。此外，AHA/ACC/HRS指南推荐：2014年4月达比加群特异性逆转剂idarucizumab通过突破性疗法认证，2015年10月16日作为达比加群紧急逆转药物开始应用于人类，每小瓶Praxbind 1含有2.5g/50mL idarucizumab。OAT逆转剂andexanet alfa于2013年11月通过突破性疗法认证，而且2015年2月作为治疗中孤品药物，但目前尚未批准作为逆转剂在人类使用。 临床医生必须认真评估潜在益处和风险之后做出决定是否扭转抗凝治疗。患者有以下情况应该考虑临床逆转：首先，严重出血导致血流动力学改变，器官功能障碍或需要大量输血；其次为患者24h内接受抗凝血剂，且需要紧急手术或已知有显著出血风险的侵入性操作。Becker等建议接受NOACs治疗患者严重或危及生命的出血管理(图1)。 OAT-ICH后重新启动抗凝适应证和时间 目前，没有信息提供复发脑出血准确估计。人工心脏瓣膜的年轻患者复发性脑出血概率比老年房颤患者要低。腔隙性脑梗死、脑白质疾病、临床无症状微出血的存在可有助于ICH的复发。控制血压至关重要，降低收缩压10mmHg会降低一半的ICH复发率。 在华法林相关脑出血后，不同文献报道停用华法林的时间从1-2周至4-6周不等。有研究认为华法林相关的ICH在抗凝逆转后7-14d发生血栓栓塞风险较低。如果INR得以纠正，出血后48h可开始应用低剂量皮下注射肝素或低分子量肝素，华法林可在出血后7-14d重新启动。经历过华法林相关脑出血的患者可考虑应用NOACs，NOACs较华法林可以更好的平衡复发ICH和复发性血栓栓塞。 老年房颤患者的抗凝问题探讨 华法林 最佳抗凝强度一般认为老年房颤患者脑卒中华法林一级预防INR值应控制在2.0-2.5，但有研究表明INR 1.6-1.9可预防80％-90％原来认为需要用更高抗凝强度预防的脑卒中，同时也减低了OAT-ICH风险。老年房颤患者脑卒中一级预防抗凝强度的最佳目标INR范围应略低于一般，建议：INR 1.8-2.8(目标2.3)，而不是INR 2.0-3.0(目标2.5)。对于二级预防，现有试验数据推荐INR 2.5-2.9都是非常有效的。 新型抗凝剂 肾清除率随着年龄的下降，可能会导致药物蓄积提高了出血风险和其他不良反应。在NOACs中肾清除在达比加群，利伐沙班，阿哌沙班中各不相同。阿哌沙班具有最低的肾清除百分比。ARISTOTLE trial表明：无论肾功能，阿哌沙班与华法林相比，可减少脑卒中发生率、病死率、大出血率。因此，阿哌沙班是中度肾功能损害患者或年龄有关肾功能障碍老年患者的一个合适选择。 结语 目前，对OAT-ICH的了解仍然有限。虽然新型抗凝剂较前应用增多，但短期内临床应用最多的还是华法林，最常见的引起脑出血的抗凝剂也是华法林，其规范治疗准则仍没有统一，而且对于出现风险等级也没有明确总结，是临床上的大问题。除此之外，NOACs-ICH治疗方案还在研究中，希望在不久的将来这些问题都能得到完美答案。临床中应注意个体差异，认真评估风险一效益，做出最合理的治疗选择。
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