|
肺腾访谈 教授简介 Dr.Ignatius Ou Dr.Ignatius Ou医生曾经作为主要研究医生参与了克唑替尼、艾乐替尼和洛拉替尼等重磅肺癌药物研究与临床，大大延长了ALK和ROS1基因突变的肺癌患者的寿命，使肺癌成为慢性病的期待即将兑现！Dr. Ou的文章曾经多次在著名权威的《柳叶刀》《新英格兰杂志》上发表。在刚刚举行的ASCO大会上，他与多位国际顶级的肺癌专家如Dr. Tony Mok, Dr. Alice Shaw同台，报告了洛拉替尼的最新临床数据。 温馨提示：此视频为英语，主要的采访实录内容可直接阅读下文 内容概况 这期Haalthy肺腾助手有幸采访了美国UC Irvine的Dr.Ignatius Ou。事不宜迟，就让我们快来看看这次专访都聊了哪些内容吧！（温馨提示：此篇文章干货较多，请耐心阅读，读后您一定会受益匪浅！） 以下为医生观点，具体治疗方案请务必咨询有经验的医生！ 问题一 蚂蚁：我们知道现在市场上已经有三代ALK的靶向药了，甚至第四代药TPX-0005都已经进入了临床并且您就是其中一位主要研究医生。在那么多的选择面前，您是如何为您的患者设计最佳的治疗策略从而延长耐药的时间？ Dr.Ou：这是一个很难的问题。不过很多人会更愿意用最有效的治疗作为一线用药。但是如果对比无疾病进展(PFS)的话，其实我们并不知道第三代药是否会比第二代药更有效，不过现在已经有临床在进行当中。 我在今年ASCO的讨论发表会上有提过，艾乐替尼对比克唑替尼正在进行着三期随机临床试验（相关链接地址：ASCO第五天 (2) | ALK一线治疗变天，循环用药三年又三年）。不过根据现在已有的数据，我们可以先把一代药用到最佳，然后第二代药物，接着第三代然后第四代… 一代药只有一种药，即克唑替尼，然后第二代有色瑞替尼 (ceritinib)、艾乐替尼 (alectinib)、布加替尼 (brigatinib)还有X396， 我们医生还需要确定哪一个药是最好的二代药。 然而三代药只有一个，即洛拉替尼 (Lorlatinib)，四代药也只有一个TPX-0005。现在的顺序基本就是这样了。可能未来我们会用最强有效的靶向药，但是这个可能会在几年以后才能改变。根据现在的美国和全球的临床数据，布加替尼可能会比艾乐替尼稍微好一些，（在一线数据中）艾乐替尼可能会稍微比克唑替尼好。 如果我们想跳过克唑替尼，直接考虑第二代药，那么艾乐替尼可以是一个选择。两年以后，ALTER2（临床项目的代号）可能就会出来，布加替尼的无疾病进展期会比较好。色瑞替尼的数据已经公布了，中位无疾病进展期为16.6个月。但比较不幸的是，这个数字比艾乐替尼的25.6个月低。所以我不会把色瑞替尼用于第一线用药，但我会用艾乐替尼。可能两年以后，布加替尼会变成一线。与艾乐替尼对比，X396可能会超越或者等于布加替尼的疗效。 但是现在，如果我们没有艾乐替尼作为一线，那么我会先用克唑替尼， 然后艾乐替尼，接着洛拉替尼，然后TPX-0005。如果有艾乐替尼作为一线的话，因为我们在美国已经有数据了，所以我就会直接用艾乐替尼，接着洛拉替尼，然后TPX-0005作为第三线治疗。希望几年后，我们会有数据来对比各种药物一线用药的情况，并把最强的药物用作一线。不过我们可能得等到2020 - 2022年才会知道。 问题二 蚂蚁：您是否建议患者在选择药物前进行基因检测以寻找基因变异体？或者您宁愿遵循第1、2、3、4代的序列用药？ Dr.Ou：基因检测和基因变异体 (variant)都很重要。我们可能不会仅用基因变异体，不过我们发现确实有些变异体会对药物的疗效较好。来自韩国、日本和一些中国的数据已经显示，有些特殊的变异体确实对克唑替尼的效果较好。所以我不会通过变异体的数据来决定该用哪一种靶向药，因为这些数据尚未成熟。 不过要说明的是，这个结论适用于克唑替尼，但不一定适用于第二代靶向药。不过我一定会让我的病人做基因检测来确定变异体，否则我们对ALK的研究可能在10年内都不会进展。我并不喜欢用FISH或者IHC做检测，因为我们仅仅检测到ALK，但我们并不知道它是否是融合或者它的变异体。我们知道，基因检测很贵，特别是在中国，但是我们需要知道融合组合和变异体，以此能在未来推进ALK研究的发展。 问题三 蚂蚁：ROS1抑制剂有哪些进展？特别是在克唑替尼出现了耐药？ Dr.Ou：克唑替尼对于ROS1突变的肿瘤效果其实非常好，无疾病进展期约有18-20个月。有数据显示，色瑞替尼也对ROS1有效，但是色瑞替尼不能对克唑替尼耐药后的病人有拯救性的作用。韩国有做过研究，对于没有用过克唑替尼的患者，色瑞替尼的无疾病进展期有20个月左右。 我们有看到Dr. Alex Drilon的临床个案报道，对于克唑替尼已经无效的患者，卡博替尼 (Cabozantinib/XL184)或许是一个选择。洛拉替尼原则上也可以对克唑替尼耐药后有选择，但是数据还没有被公布出来，我也不确定辉瑞在近期是否会公布这些数据。TPX-0005的设计在原则上会对ROS1基因突变有效，特别是G2303耐药突变。TPX-0005在能选择的药物当中，可能是对ROS1最强有力的抑制剂。所以我相信它可能既是作为一线的靶向药，也可以作为克唑替尼失败后克服耐药的有效药。 问题四 蚂蚁：化疗在ROS1/ALK抑制剂的治疗中还有什么意义？ Dr.Ou：虽然不是被广泛使用，但化疗可以和靶向药联合使用。也可以用于在靶向药耐药后的“拯救”药物。 问题五 蚂蚁： 脑转移有什么治疗策略吗？ （TKI，化疗或放疗） Dr.Ou：在ALK突变当中，可以使用二代靶向药，而不需要用放疗。化疗对脑转移有些作用，但是二代靶向药有非常好的血脑屏障穿透力，或可以延迟脑转移的发生。最好是不要在脑部做放疗，因为靶向药已经非常强有力了。不过EGFR稍微有点不一样，奥斯替尼（9291）是一个很好的药物，但是它的血脑屏障穿透力并没有ALK靶向药好。 问题六 蚂蚁： 您如何看待免疫治疗对ALK突变患者的重要性？如IDO PD-1抑制剂或PD-1抑制剂的试验似乎是最近研究的热门话题。 Dr.Ou：免疫治疗可能不会太对ALK突变的患者有效。因为对于ALK突变的患者，他们的肿瘤突变负荷（TMB）太低，只有2个突变/mb（通常需要10-15个突变/mb才会见到PD-1/PD-L1抑制剂的效果）。 如果我们把TMB作为一个生物标志物，那么免疫治疗对ALK的患者就不会很有效，并且会增加毒性。有一种可能性就是联合PD-1/PD-L1抑制剂 ALK靶向治疗，但是我们还没有看到很好的数据发表出来，我相信这样的联用只会增加毒性。 其中一种毒性为自身免疫性肝炎，如果患者，特别是来自亚洲的一些患者，本来就已经有乙型肝炎，这个毒性是一个很棘手的问题。所有ALK抑制剂都会导致肝脏酶升高，如果你去看克唑替尼或者艾乐替尼的数据，约10-15%的患者会有ALT（一个重要的肝功指标）的升高，所以把两药混在一起用，会增加危险，甚至适得其反。 因此对于TMB低的而且有靶向药可用的基因突变，如ALK和ROS1，应该考虑靶向药。我建议可以看看我们发表的有关MET exon14的数据以及Foundation Medicine今年在ASCO公布的数据，两个发表的文章和展板都显示ALK和ROS1的TMB非常低，所以我并不认为免疫治疗会有用。 问题七 a）蚂蚁：您觉得患者值得来美国治疗吗？ Dr.Ou：如果中国的患者要来美国使用当地已上市的药物，而且没有当地的保险。第一，患者需要自己掏钱，以现金或者信用卡支付。第二，患者需要有美国当地地址，因为药店/诊所不会把药寄到中国。而且地址不能是P.O.Box或者是酒店地址，所以患者得在当地居住，或者有朋友或者亲戚在当地帮忙签收。我确实有来自中国的患者，每三个月来加州见我。他来的时候会带着他在北京的影像报告，然后每三个月过来拿一次艾乐替尼。只要在期间患者的情况都很良好，影像检查没有异常，那么我们就可以帮患者装够3个月的量。 b）蚂蚁：临床入组呢？ Dr.Ou：临床入组的患者需要呆在美国一段时间，因为患者需要每3-4周来诊所见主要研究医生。除非患者真的可以每3-4周来一次美国，不然的话会挺麻烦的。特别是ALK的药物，因为效果很好，所以可能接下来两年的时间都需要中美两国来回跑。但是如果患者愿意来的话，临床入组是一个很好的选择。 问题八 蚂蚁：如果患者发生间质肺炎，他们通常如何治疗？他们有可能继续TKI治疗吗？ Dr.Ou：在药物说明书上有说，当患者出现间质性肺炎时应该停止用药，但患者可以尝试用另外一个药物，且永久停止使用同一个药。克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼上面的药物说明书都是如此指示。布加替尼却有点点不一样，如果是1-2级的话，可以先治疗间质性肺炎，然后再继续服用药物；如果是3-4级的话，则依然需要停药。 问题九 蚂蚁：您最近发表了一篇关于发现对奥希替尼耐药的患者的新突变（G796）的新论文，它将如何影响第四代EGFR药物的研发？ Dr.Ou：制药会变得越来越难。我们是第一个发表有关这个新的耐药基因的团队，同济大学的科学团队几乎在同时间也发表了（有关耐药的文章），但稍微有点不一样。 在他们的案例中，T790M在使用奥希替尼 (9291)以后消失并且出现G796突变（而这是一个solvent front mutation）。在我们的案例中，我们不仅仅看到G796基因突变，同时也有L792基因突变（这个L792基因突变最近也被中国的周彩存教授团队报道），另外还有c797S，我们同时发现了3个完全不一样的基因突变。因此如果要做成第四代EGFR靶向药，我们得克服这些基因突变。 还得包括L718，因为这个基因会形成疏水键合与奥希替尼结合。也就是说，这个四代药既要克服L718，L792，795，G796和c797S，所以仅从克服EGFR内的耐药，这个药的设计已经非常困难。然后我们还得去考虑MET扩增。我们之前已经发表过RET重组可以使EGFR靶向药产生耐药，然后来自中国的专家也发表过ALK重组也可以产生EGFR靶向药耐药。我们将会发表更多的文章来说明，不一样ALK融合也能产生EGFR靶向药的耐药。 所以除了旁路激活途径，我们还要解决导致靶向药耐药的基因。因此，我们要克服的，不仅仅是大家所认为的c797S，还有其他同时出现的基因，都需要考虑到。我们已经在重新做过活检穿刺的患者中发现多个耐药基因突变。如果患者同时出现多个基因突变，我们不能让患者同时使用3个靶向药，我们得有一个药来同时克服在奥希替尼结合部位的所有突变。 问题十 蚂蚁：在四代药没有出来之前，我们有什么方法解决这个耐药问题？ Dr.Ou: 奥希替尼与其他旁路激活途径抑制剂联合使用，这是一个可以阻止耐药出现的可能。所以可以在一开始就把奥希替尼与其他抑制剂联用。我们期待FLAURA试验（一个对比奥希替尼vs.易瑞沙/特罗凯的临床试验，该临床仍在进行中，但已经停止招募病人）的结果，奥希替尼在一线用药的疗效应该会比易瑞沙好。接下来将会有另外一个III期临床，为奥希替尼 其他抑制剂vs.奥希替尼单用。 后记 蚂蚁感谢吴教授给我们患者的回答！Haalthy肺腾助手接下来将会和吴教授展开有关ALK、ROS1和NTRK基因突变患者的“真实世界研究”的项目（患者自发提供真实数据来促进新药研发和疗效的提高！），我们非常向往这一合作！ 特别鸣谢 感谢自4月份以来给我们提供真实数据的ALK、ROS1和NTRK患者和家属，东东、apple、Alice、云海、xaff、茶客、杨默、大宝妈、Lucky、大葱头等等不计其数的支持者。只有你们，“真实世界研究”项目才能延续下去。我们将与你们和众多像吴教授的大咖一起打败小瘤子！ 如果您也是ALK、ROS1和NTRK基因突变的肺癌患者，欢迎您扫描上方二维码加入到“真实世界研究”项目。支持吴教授和Haalthy共同展开的研究。我们相信只要大家一起努力，治愈之日必将到来！ 温馨提示： 曾经填写过此表格的患者，不必重新填写，我们已将您的信息保存在Haalthy资料库中。 版权声明 |
|
|
