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作者：崔玲，黄建鸣，张国楠 作者单位：四川省肿瘤医院 四川省癌症防治中心 电子科技大学医学院附属肿瘤医院，四川成都 610041 通讯作者：张国楠，电子信箱：zhanggn@hotmail.com 嗜神经侵袭（perineural invasion，PNI）是指肿瘤细胞在神经纤维周围沿着神经侵入神经外膜、神经束膜或神经内膜内并延伸的肿瘤局部浸润转移现象，也称之为肿瘤的神经周围浸润（paraneural infiltration），是肿瘤转移的途径之一。肿瘤PNI的形式多种多样，包括完全或不完全的环绕神经、叠压和触及神经外膜，大多是肿瘤细胞通过神经外膜与淋巴血管旁相连的间隙浸润至神经外膜，并非直接侵入神经纤维鞘内。病理特征提示，神经纤维外周的33%以上被肿瘤包绕或者肿瘤细胞侵入神经鞘的任何一层均可确定为肿瘤PNI。由于神经外膜中不存在淋巴管组织，PNI不同于淋巴或淋巴脉管间歇的浸润。因此，肿瘤沿神经浸润和转移是独立于淋巴系统的一种转移途径或方式，也是肿瘤转移的一个独立病理因素[1-4]。 近年来，临床研究显示，PNI是宫颈癌患者一个预后不良的独立因素，因而，宫颈癌PNI与宫颈癌手术方式的选择和预后的关系日益受到临床与病理医师的关注。本文就宫颈癌PNI的临床病理、肿瘤-神经交互作用（interaction）和潜在分子机制的研究进展以及对宫颈癌术式的影响与对策作一述评。 宫颈癌PNI的临床研究国外始于2003年。2013年四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心在国内率先报道并进行宫颈癌预后与PNI的相关性研究。2015年该团队发表了国际上第1篇宫颈癌预后与PNI相关性的Meta分析[2]。研究发现，宫颈癌PNI的发生率为7.0%~35.1%，宫颈癌PNI与肿瘤大小、淋巴血管间隙侵犯、宫旁浸润及其深度以及淋巴结转移的关系密切，同时，可能对FIGO分期和手术方式产生一定影响。因此，宫颈癌PNI也是术后选择放化疗进行补充治疗不可忽视的因素之一[2]，对术后放疗照射野大小、照射方式及剂量尤为重要，因为盆腔MR（核磁共振）和18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射计算机断层摄影术（PET）影像发现，宫颈癌可沿外周神经转移到15cm以外，侵犯到坐骨神经[5-8]；加之，外周神经细胞如雪旺细胞与宫颈癌细胞的放射敏感性存在明显差异[9]。 自1898年始，子宫广泛性切除 盆腔淋巴结切除术一直是早期尤其是年轻宫颈癌患者的主要治疗方法之一。该术式的疗效与安全性确切，被视为经典术式而用至今。然而，由于该术式要求切除宫颈癌灶周围的各韧带与宫旁组织范围广，加之盆腔系统的淋巴结切除，创伤大，常致盆腔自主神经的损伤，导致患者术后膀胱功能障碍、结直肠功能紊乱及性功能受损等并发症发生率较高，尤其是尿储留的发生率高达70%~85%，严重的影响了患者的生存质量[10-12]。问题促进变革与发展，随着早期年轻宫颈癌患者对生存质量的要求不断提高与重视，为了避免或减轻上述手术并发症，保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术（nerve sparing radical hysterectomy，NSRH）作为个体化手术治疗方式，已经在临床开展，并且是安全与可行的。尤其是NSRH借助腹腔镜、机器人器械的放大作用，便于识别神经的优势逐渐突显出来。现代医疗模式已从传统的生物医学模式转变为生物-心理-社会模式，治疗已不再是以延长患者生命为惟一目标，而是在保证治疗效果的前提下尽可能地改善患者生存期内的生存质量[10，13-14]。因此，NSRH是宫颈癌个体化手术的成功典范。 最近，NSRH被列入宫颈癌新手术术式分级中（C1）[15-16]，显示业界对NSRH的认可与价值体现。但是，NSRH的适应证至今尚没有规范与定论，实施的适应证大多数是参照FIGO早期宫颈癌手术的适应证，而且术后肿瘤复发也没有考虑到是否与PNI有关，而将其归咎于其它高危因素所致。值得注意的是，在早期宫颈癌中PNI的发生极其隐匿，可视为一个无形“杀手”，况且术前也难以诊察到相关的临床症状和表现，这就给NSRH术式分级提出了值得思考和探索的问题，即在保留生理功能以提高患者生存质量的同时，如何规避PNI所致的转移复发以改善患者的生存期？ 2015年我们曾提出了宫颈肿瘤直径＜2cm、无淋巴脉管间歇受侵（LVSI），宫颈间质浅层浸润时宫旁转移的发生率小于1%[17]，这应该是NSRH目前较为合理的适应证。但这仅仅是在病理未发现宫旁受累的前提下推测无PNI发生。近年来，肿瘤-神经交互作用致PNI发生机制的基础研究结果提示，这种推测的科学性需要进一步证实。但这也使我们不得不再次审视NSRH与PNI之间的相互关系或者怎样选择NSRH的适应证才能更加安全。 宫颈和子宫都是受丰富的感觉和自主神经（交感神经和副交感神经）纤维支配的。在宫颈神经回路中，神经支配包括副交感盆腔自主神经节、感觉背根神经节和迷走神经神结状神经节[18]。神经是微环境的共同特征，但它们在肿瘤生长和发展中的作用尚不清楚。最新研究证实[19]，交感神经系统（SNS）在调节肿瘤微环境中发挥着重要作用。自主神经的发育对肿瘤的进展和转移具有高度的多效性作用。超微结构研究显示，神经胶质细胞使神经具有超强的形态稳定性，早期肿瘤虽然通过神经转移，但神经形态却不易发生改变，因此早期不容易发现PNI现象。这表明PNI像是一种侵袭而不是简单的扩散，很可能是因为神经及其递质为肿瘤提供了生存信号或一个沿神经侵袭的途径（Gateway）。在神经-肿瘤的协同作用的过程中，最近理论也强调了肿瘤-神经微环境在PNI发病机制中发挥了积极作用[20]。肿瘤生长导致微环境改变，进而促使神经生长和肿瘤沿着神经扩散。不断增加的证据表明[21]，神经元尤其是自主神经形成促进了肿瘤的进展。同时，肿瘤内的神经生长，称为肿瘤诱导的新生神经发生（tumour-induced neoneurogenesis），也是肿瘤进展的一个关键驱动因素。肿瘤与神经就像“华尔兹舞步样”相互渗透，纠缠和穿越。 3.1 神经-肿瘤的交互作用 有研究表明肿瘤细胞可能在肿瘤增大之前就已发生PNI。外周神经的胶质细胞即雪旺细胞在PNI中发挥着重要作用。雪旺细胞是周围神经系统（PNS）主要的神经胶质细胞，具有支持神经元和PNS的功能。同时，有研究发现，雪旺细胞可募集肿瘤细胞，直接参与和促进肿瘤细胞的生长和迁移，这更进一步说明神经是肿瘤扩散和转移的一条途径[22]。已有研究清楚地证明，雪旺细胞是肿瘤微环境中一种促进肿瘤生长的新型细胞，并具有特定的促进PNI的作用[23]。肿瘤引起的雪旺细胞功能受损导致肿瘤的神经侵犯，所以，肿瘤的神经牙作用咬住了雪旺细胞，产生了肿瘤内的神经-肿瘤交互作用。Deborde等[24]在雪旺细胞促进肿瘤侵袭和扩散过程中，表征了肿瘤细胞-雪旺细胞初始接触、肿瘤细胞突起的起始、雪旺细胞的嵌入和最终肿瘤细胞从肿瘤细胞簇向神经而散离的精确步骤。Transwell实验进一步证实，雪旺细胞与癌细胞可双向互作、促进增殖、迁移和侵袭。这些研究说明了外周神经在促进肿瘤生长和侵袭的作用[25-26]。由于认识到神经-肿瘤交互作用的重要性，国际癌症组织在2015年3月召开了“神经在癌症进程中的作用”的会议，涉及两个重要的内容，即神经刺激分子对癌症的风险和预后的作用以及周围神经在癌症转移中的作用[27]。 3.2 神经递质和肿瘤神经刺激分子在肿瘤PNI的作用 在肿瘤相关的新生神经发生过程中，肿瘤具有神经牙的作用[20，26]。一方面，肿瘤通过释放神经刺激分子包括神经生长因子启动和获取其自身的神经支配；另一方面，新生神经释放神经递质影响肿瘤生长和迁移。体内抑制PNI的研究提示，PNI的关键调节因子主要有神经细胞黏附分子1（NCAM1）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和甘丙肽[28]；还有研究发现，甘丙肽-甘丙肽受体2-Rap1信号通路在PNI中起作用。雪旺细胞按其方向诱导肿瘤细胞突起的形成，并嵌入细胞间导致癌细胞扩散，这些过程是依赖于雪旺细胞表达NCAM1，最终促进PNI[29]。另有报道显示，神经肽甘丙肽（GAL）引发神经-肿瘤互作通过激活G蛋白偶联受体GALR2[30]。雪旺细胞来源的GAL刺激肿瘤细胞GalR2的表达，诱导NFATC2介导环氧化酶-2（COX-2）和GAL转录，同时，肿瘤细胞释放的前列腺素E2和GAL反馈诱导神经轴突的生成而促进PNI。因此，深入理解PNI的驱动因素和细胞机制无疑对于发展新的PNI干预措施与治疗方法有着重要的意义。 3.3 切除神经对肿瘤进展和预后的作用 流行病学研究和临床前试验提示，神经系统在某种程度上对肿瘤发生的风险和预后有作用。切除或阻断肿瘤组织的外周神经回路能够防止肿瘤进展。除了脑部和脊髓肿瘤外，所有的实体肿瘤都受一部分外周神经支配。近期一项用前列腺癌、胃癌、基底细胞癌和胰腺导管腺癌模型评价外周神经对肿瘤生长作用的研究证实，手术切除或者化学方法去除外周神经纤维可以使其支配的相应器官的癌前病变戏剧般的消失或者肿瘤进展减慢；另一个利用异种移植物和转基因小鼠模型（GEMM）研究外周神经对前列腺癌和胰腺导管腺癌的作用显示，肿瘤的发生降低了57%[31-32]，生存期延长19个月。因此，去除相应感觉支配神经可以降低或者减慢肿瘤的疾病进展和PNI。 3.4 神经周细胞HPV16 E6对宫颈癌PNI的潜在作用 有研究发现，HPV-16 E6蛋白可存在于邻近口腔和宫颈的血管和外周神经雪旺细胞中。免疫组化观察了50例HPV-16相关标本（15例宫颈癌，35例头颈部肿瘤），8例（2例宫颈癌和6例头颈癌）肿瘤周围的神经外膜HPV-16 E6强阳表达[33]。宫颈癌组织染色显示，在神经外周，E6蛋白大多存在于神经轴突，散在分布于雪旺细胞的核内。免疫荧光染色显示，E6蛋白在神经外周雪旺细胞（S100施旺细胞特异性标志）胞浆呈阳性反应。我们近期的研究初步证实，E6蛋白通过泛素化作用降解了Rap1Gap或E6TP1，上调了HPV16和18阳性宫颈癌细胞株的GalR2，NFATC2和Gal表达，增强宫颈癌细胞迁移的生物学行为。因此，靶向HPV16 E6蛋白可能是防止雪旺细胞介导的宫颈癌PNI发生的一个潜在途径。HPV 16侵染神经外周雪旺细胞是否是宫颈癌PNI的一个特征需要进一步研究证实。 随着对PNI的分子机制的研究，使得临床上更加强调宫颈癌NSRH的适应证，以保障其安全性。如果在术前能明确宫颈癌存在PNI，则须谨慎实施NSRH。目前预测的可能方法有：（1）疼痛症状：PNI可能是癌性盆腔疼痛的原因之一，疼痛有可能意味着PNI。有研究显示，60%的盆腔恶性肿瘤患者有神经病理性疼痛，这可能是PNI侵犯腰骶神经丛导致腰骶神经丛综合征临床症状的成因之一[34]。但因为早期症状很轻微容易被漏诊，常忽略了肿瘤PNI的潜在因素。（2）MRI检查：术前MRI检查判断神经侵犯目前比较困难。有资料显示，高分辨MRI（3-T）可以分析神经纤维的结构和鉴别放射性神经炎，这对于发现和诊断PNI有一定的临床价值，也可能是PNI的一个诊断方法[5，35]。（3）术中冰冻病理诊断：通过双荧光免疫（S100和E6）染色，检测宫颈癌与宫旁组织中周围神经雪旺细胞是否存在S100和E6阳性，如果雪旺细胞显示E6阳性，提示宫颈癌PNI发生的可能性很大。另有研究报道，通过病史，体格检查，电生理实验室检查，活检和影像学检查综合判断神经受累情况，认为盆腔肿瘤细胞可以通过内脏神经，从肿瘤器官到腰骶丛神经，也可以通过骨和肌肉的神经纤维束转移到骨和肌肉[36]。所以，临床上应该利用MRI或3-T MRI影像学对双侧神经丛和上腰神经根直到坐骨神经层面进行扫描侦察和鉴别肿瘤PNI，否则，可能会低估肿瘤的治疗范围。 肿瘤个体化治疗的目的，在于尽可能的提高生存期与生存质量。任何一种治疗方法都应该遵循肿瘤治疗的基本原则。PNI是宫颈癌预后不良的病理因素之一，是术后选择补充放化疗的标准之一。宫颈癌的NSRH是个体化手术的典范，但保留神经与PNI是一对矛盾。肿瘤细胞沿神经侵犯转移的途径机理复杂，与肿瘤及神经的微环境的各类因子相关，相互促进与影响，而且癌细胞沿神经转移可以表现为跳跃式转移，早在1963年就有研究指出肿瘤可沿外周神经跳跃式转移到15cm以外。虽然术后标本病理诊断未见PNI，却在治疗后表现出神经转移，提示宫颈癌PNI可能对NSRH带来一定的盆底或盆腔内复发的风险。因此，我们在追求肿瘤精准治疗的同时，不能忽略最基础的观念。术前需要谨慎评估宫颈癌的高危因素，肿瘤的组织学类型，患者的年龄，MRI提示宫旁的浸润情况，神经的浸润情况以及PNI相关的分子检测等。对于宫颈癌PNI尚有许多未知的因素，就目前的临床和基础研究的结果来看，首先应严格掌握NSRH的适应证并谨慎实施，同时还需不断探索诊断PNI分子诊断的新技术新方法，才能解决宫颈癌NSRH与PNI之间的矛盾。（参考文献略）
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