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糖尿病是 21 世纪威胁人类健康的最具挑战性疾病之一，心血管疾病是糖尿病患者的最主要死因。与非糖尿病人群相比，2 型糖尿病患者发生心血管疾病的风险是其 2 倍。为此，丁香园特邀吉林大学白求恩第一医院内分泌代谢科王桂侠主任，与我们一同探讨新型降糖药物——二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂在 2 型糖尿病合并心血管疾病患者中的临床应用。 祸不单行：2 型糖尿病与心血管疾病之关联 心血管疾病是 2 型糖尿病的常见并发症，因此，控糖的目的之一，就是降低心血管疾病风险。那么，哪些因素可导致糖尿病患者发生心血管疾病？ 王教授从以下五个方面为我们进行了详细解读： 1. 高血糖可引起多种代谢的改变，如糖基化终末产物途径、蛋白激酶 C（PKC）途径等旁路代谢过度激活，从而引起细胞的增殖及移行，导致血管内皮细胞的损伤。血管内皮细胞损伤可引起内皮素合成和分泌增多，一氧化氮合成减少，血管收缩增强而舒张减弱，导致血管舒张的活性发生改变。 2. 血糖升高引起炎症介质的增加，导致体内慢性炎症的改变，进一步引起血管损伤。 3. 糖尿病患者可出现氧化应激增强，对心脑血管造成损伤，进而加重动脉粥样硬化的发生和发展。 4. 糖尿病可以引起血液纤溶系统的活性降低，凝血机制增强，进而增加血栓发生的几率。 5. 自主神经功能病变「掩盖」冠心病的症状，延误病情。 不同降糖药物在心血管安全性方面的差异 关于不同降糖药物在心血管安全性方面的差异，王教授为我们做了如下介绍： 噻唑烷二酮类药物可以引起钠水潴留，加重心功能不全的发生或发展，故心功能不全的糖尿病患者应尽量避免使用。α糖苷酶抑制剂对心血管疾病患者较安全，很少引起低血糖的发生，且对于血糖波动的控制也较好，但在终末期，需考虑α糖苷酶抑制剂的使用剂量。 此外，DPP-4 抑制剂作为具有心血管安全性的新型降糖药物，在众多的降糖药物中脱颖而出，临床中建议使用。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGlT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对降低心血管疾病发生风险也有一定获益。 DPP-4 抑制剂：多重心血管保护机制 DPP-4 抑制剂除了降糖带来的获益，同时具有独特的心血管保护机制。DPP-4 抑制剂主要通过 GLP-1 途径和非 GLP-1 途径发挥潜在的心血管保护效应。 GLP-1 途径：包括三种方式，即 GLP-1 受体依赖途径、GLP-1 受体非依赖途径和促进胰岛素分泌途径。GLP-1 具有舒张血管的作用，从而降低血压、降低心脏后负荷，进而降低心血管疾病发生风险。GLP-1 受体非依赖途径，主要通过一氧化氮和环磷酸鸟苷（cGMP）途径舒张血管，但这种作用较弱。此外，GLP-1 可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，使脂代谢发生有益的改变，进而降低心血管疾病的风险。 非 GLP-1 途径：通过 DPP-4 酶发挥作用，DPP-4 酶不仅可以降解 GLP-1，还可以降解包括基质细胞衍生因子（SDF-1α）、P 物质、脑利钠肽（BNP）等在内的其他物质。SDF-1α可以促进细胞增生和新血管生成，DPP-4 抑制剂可以恢复衍生因子水平，进而促进新生血管的生成；P 物质可以促进一氧化氮的合成和分泌，具有舒张血管的作用，DPP-4 抑制剂可以抑制 P 物质降解；临床试验表明，对心肌梗死后成功血运重建的患者注射低剂量 BNP 能够改善心脏功能，DPP-4 抑制剂可以抑制 BNP 降解，进而发挥作用。 DPP-4 抑制剂的临床研究启示及应用前景 目前，针对 DPP-4 抑制剂已经结束并公布结果的大型心血管终点研究主要有 3 个，分别为 SAVOR-TIMI 53 研究、EXAMINE 研究和 TECOS 研究。从揭晓的研究结果看，对于既往有心血管疾病或存在心血管高危因素的 2 型糖尿病患者，DPP-4 抑制剂不增加主要心血管不良事件发生率，即获得了非劣效的结果。 王教授指出，我国是糖尿病大国，目前糖尿病患者人数已超过 1 亿，且接受治疗的患者控制率不到 40%，因此糖尿病对整个社会和个体的疾病负担均较重。DPP-4 抑制剂因不增加主要心血管事件的发生率，具有一定的心血管安全性，故对于糖尿病伴有心血管疾病、终末期肾病或肝功能损伤的患者，可考虑应用 DPP-4 抑制剂，因此 DPP-4 抑制剂的临床应用具有广阔的前景。期待在未来更大型临床试验与基础研究的共同验证下，DPP-4 抑制剂为我国 2 型糖尿病患者带来更多获益。 码上精彩，观看完整采访视频！ |
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