胰岛素泵在强化治疗中的意义与优势

既往国际大型研究结果证实，强化治疗较常规治疗可显著降低糖尿病血管并发症及相关死亡风险。那么，何为胰岛素强化治疗？这一概念最初来源于糖尿病控制与并发症研究（DCCT），为了将血糖尽可能控制在正常范围，通过每日皮下多针注射（3次以上）或使用胰岛素泵治疗，来达到模拟生理性胰岛素分泌的目的。最初胰岛素强化治疗，是针对胰岛β细胞功能衰竭的1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）晚期患者的一种替代治疗方案，近年来其适应证逐步拓宽，对于新诊断T2DM伴有明显高血糖的患者，强化方案可以作为迅速解除糖毒性，保护、逆转残存胰岛β细胞功能的一种短期治疗手段。

一、胰岛素强化治疗对糖尿病患者的意义

研究表明，胰岛β细胞功能在确诊T2DM之前就开始缓慢下降（缓慢下降期-1.7%/年），在确诊数年后则加速下降（加速下降期-18.2%/年），导致血糖逐渐恶化，而早期改善β细胞功能可延缓T2DM病程进展。我国的一项随机、对照研究比较胰岛素和口服降糖药早期强化治疗对新诊T2DM自然病程和胰岛β细胞功能的影响，该研究将新诊T2DM患者随机分配到胰岛素泵治疗组、胰岛素每日多次注射组或口服降糖药组，强化治疗在血糖恢复正常并维持2周后停止。研究发现短期的胰岛素泵强化治疗能够快速、稳定地控制血糖，改善胰岛β细胞功能，并可改善胰岛素抵抗。三组患者在停止强化治疗一年后，仅靠生活方式干预而无需用药的比例依次为51.1%、44.9%和26.7%，这一结果与早期胰岛素分泌或β细胞功能改善相关。

另一韩国研究发现，即使是平均病程长达7.2年的T2DM患者，平均使用53.6 d的胰岛素泵强化治疗后，34.4%的患者可以实现13.6个月不使用降糖药物而平稳控制血糖，达到糖尿病'缓解'；进一步分析发现，病程越短的T2DM患者，强化治疗后的'缓解'率越高。

T1DM与T2DM的发病机制完全不同，由于胰岛β细胞功能绝对缺乏，因此患者必须胰岛素替代治疗，而强化治疗更能满足模拟生理性胰岛素分泌需求。DCCT研究发现，相比传统的胰岛素治疗，T1DM患者的胰岛素强化治疗可以使糖尿病视网膜病变风险下降63%，糖尿病肾病风险下降54%，糖尿病神经病变风险下降60%，糖尿病大血管并发症风险下降41%。随着DCCT研究的停止，两组患者的降糖疗效差异逐渐减小并消失，但研究中早期强化治疗带来的微血管并发症的获益仍然得以保持，在DCCT试验随访过程中并未凸现的大血管并发症获益也得以显现（心血管事件发生风险下降42%，非致死性心肌梗死、卒中或心血管事件死亡风险下降57%）。有学者将其称为早期强化血糖控制的'记忆效应'，即在合适的治疗时间窗内及时对患者进行强化血糖控制，患者将长期获益。

因此，不论是新诊断还是长病程的T2DM患者，胰岛素强化治疗可以改善胰岛β细胞功能，延缓病程发展；而对于T1DM患者来说，胰岛素强化治疗可以明显降低其并发症发生风险，给患者带来长期获益。

二、胰岛素泵在胰岛素强化治疗中的优势

目前，胰岛素强化治疗方式有多次皮下注射（MDI）和持续皮下胰岛素输注（CSII），CSII需要使用胰岛素泵来实施治疗。尽管胰岛素泵的使用在国际上已经有30多年的历史，但进入中国只有15年的时间。目前，中国个人长期使用胰岛素泵的患者接近4万，44%为T1DM患者，54%为T2DM患者，其余2%为其他原因引起的糖尿病。胰岛素泵可以模拟正常生理状况下的胰岛素分泌模式，不仅能提供'微量'与'持续不断'的基础胰岛素分泌，而且能保证餐时胰岛素分泌的'快速'和'高峰'，从而有效地控制糖尿病患者的高血糖状态。其具体优势包括下面几点。

1.有利于血糖控制：

血糖变异指一天中血糖水平的波动，以餐后血糖高峰为典型表现，而良好的血糖控制不仅仅指糖化血红蛋白（HbA1c）达标，同时需要降低血糖变异。研究显示中国糖尿病患者使用CSII，相比于MDI，能够在较短时间内以较少的胰岛素用量获得更好的血糖控制水平。其主要原因可能如下：(1)胰岛素泵可以调节基础胰岛素的输注率和餐前大剂量，避免夜间低血糖和清晨高血糖的发生，又控制了餐后血糖高峰，使血糖保持平稳；(2)MDI治疗需要采用中长效胰岛素制剂，而该类制剂在同一个体上吸收率差异大，会导致血糖波动，而胰岛素泵使用短效或速效胰岛素制剂，较中长效胰岛素吸收稳定，避免胰岛素在体内的蓄积和血浆胰岛素水平的波动；(3)MDI注射部位易产生硬结和脂肪萎缩而影响胰岛素吸收，注射部位的更换也会导致吸收速率的差异，而胰岛素泵的输注部位基本固定，使每天胰岛素的供给情况保持良好的可重复性。故使用胰岛素泵可平稳控制血糖，减少血糖波动。

2.明显减少低血糖发生风险：

由于胰岛素泵是模拟生理性的输注胰岛素，并可以精准地调节胰岛素剂量，因此可以明显减少低血糖发生。一项Meta分析通过对22个随机对照研究进行分析发现，使用CSII和MDI相比可以明显降低糖尿病患者的严重低血糖发生率，且基线时MDI治疗导致严重低血糖发生率最高、病程最长的糖尿病患者，使用CSII后其低血糖发生率的降幅最大。目前，严重低血糖已成为患者需要使用胰岛素泵治疗的指征之一。

3.明显提高患者生活质量：

胰岛素泵可以提高患者治疗依从性：相比于MDI，CSII可以减少多次皮下注射带给患者的痛苦和不便，增加患者自由度，提高其自我血糖管理能力和减轻心理负担。患者认为使用胰岛素泵时的生活质量比多次皮下注射更高；并且由于胰岛素泵的使用可以减少胰岛素用量，因此可以避免过大剂量的胰岛素使用所致的体重增加，进而提升患者满意度。

4.有助于一些特殊人群的血糖控制：

（1）儿童或青少年糖尿病：30多年前，全世界第一个成功证实CSII可以有效用于儿童糖尿病患者的研究发布，但是真正将CSII用于临床儿童糖尿病患者降糖治疗还不到15年。由于儿童和青少年患者对胰岛素的需求和成年人不同，且此类患者的饮食、睡眠、运动等并不规律，使用胰岛素原可以进行更精细、灵活的调节，从而显示出对血糖管理的明显优越性。（2）妊娠合并糖尿病：妊娠期理想的血糖控制是保证母婴安全、减少母婴并发症的关键。但妊娠期孕妇进食通常不规律，孕早期还可能因孕吐影响正常进食，而胰岛素泵的操作灵活，可以帮助妊娠合并糖尿病患者更好地控制血糖。有研究显示，使用胰岛素泵可以帮助妊娠合并糖尿病患者安全、有效地实现血糖控制。

三、胰岛素泵治疗中胰岛素的选择

胰岛素泵中可以使用短效人胰岛素或者速效胰岛素类似物。短效人胰岛素吸收入血的速度相对较慢，其药代动力学特点和正常人进餐后的生理性胰岛素分泌模式并不完全匹配。速效胰岛素类似物和人胰岛素生物学作用类似，但结构和药代动力学特征上不同。如门冬胰岛素，它是将人胰岛素B28脯氨酸换成门冬氨酸，使胰岛素分子不易聚集，从而皮下注射后容易吸收入血，迅速发挥降糖作用。研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素治疗能更好地控制血糖，血糖达标更快，低血糖发生率更低，且由于门冬胰岛素的等电点低、稳定性好，不易形成沉淀，因此不易发生胰岛素泵的堵管，更利于血糖的控制。正是基于速效胰岛素类似物的上述特点，2014版《中国胰岛素泵治疗指南》推荐泵中使用速效胰岛素类似物，认为其效果更佳。

综上所述，给予糖尿病患者胰岛素泵强化治疗，是符合生理性的胰岛素输注手段，由于其精确灵活的剂量调整，使糖尿病患者的血糖水平能够更快、更容易地达到正常水平，同时可以极大地减少血糖波动和低血糖的发生，是胰岛素强化治疗的重要手段。速效胰岛素类似物由于其起效迅速，利于血糖控制，成为胰岛素泵应用的优选。

来源：中华糖尿病杂志,2015,07(8):527-528.

解放军总医院内分泌科   母义明