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无菌药品的容器密封系统应该能防止微生物侵入。对于最终密封的产品需要进行密封完整性测试，并将有缺陷的产品剔除。 关于无菌药品的容器密封性，中国GMP附录1无菌药品中有相关的规定： 第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。 根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法。概率性检测方法：微生物挑战法、色水法。 1 真空衰减法 真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄露进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器密封完整性是否合格。 此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。 此方法适用性很广，可用于常压、微负压和高真空的各类容器检漏，适用于粉体、液体填充容器的检漏，不可用于卡式瓶的检漏。 2 高压放电法 高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待检样品的密封完整性测试确认。 此方法要求容器内灌装的液体有一定的电导率。 高压放电法适用于水针西林瓶、液体安瓿瓶、液体填充预注射器和卡式瓶的完整性测试。 3 激光法 激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。 此方法适用于负压冻干粉针西林瓶，其内部有一定含量的顶空水汽，可通过此方式进行完整性测试。大顶空或者小顶空外径较大的常压水针西林瓶也可采用此方法进行检查。 4 微生物挑战法 微生物挑战法又叫“微生物侵入试验法”，此检查通常与模拟灌装同时进行。通过按照模拟灌装验证方案进行培养基模拟灌装，然后进行压塞轧盖后，目检合格，经已验证的灭菌柜灭菌后，将容器密封面浸入到高浓度的菌液中，使样品容器内的培养基充分接触封口内表面，样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中，浸泡一定时间后取出，定期培养后检查是否有微生物侵入，以确定容器密封系统的完整性。同时，需要做阳性对照试验，确认培养基的促生长能力。 此方法采用部分取样的方式进行检查，有一定的随机性。 5 色水法 5.1 亚甲基蓝溶液法 将已经灌装压塞轧盖好的半成品，放入高压灭菌器中，121℃灭菌一定时间后，冷却至室温，放置一定时间。然后在-40℃放置一定时间后，在50℃继续放置一定时间。然后将样品倒置在装有10%亚甲基蓝溶液的容器中，抽真空至真空度25KPa，维持一定时间，然后恢复至常压，放置一定时间后，取出，用水冲洗后观察，亚甲基蓝溶液不得渗入瓶中。 此方法适用于容器为透明玻璃瓶密封完整性的检测，且采用部分取样，有一定的随机性。 5.2 染色浴法 将密封容器完全浸没在染色浴中，并且在负压的环境中进行。如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出，当容器表面有正压时，染色溶液会从裂缝中进入瓶内部，通过目检剔除变色的容器。 安瓿瓶一般采用熔封方式进行密封，所以一般采用染色浴法进行100%检漏实验。 此方法适用于无色透明的玻璃容器的密封完整性测试，但有一定的局限性，比如容器裂痕较小，不易检出，可能导致产品的微生物或化学污染。
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