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樊占杰 冯义朝 （延安大学附属医院消化内科 陕西 延安 716000） 【摘要】 胃癌是我国高发的消化道肿瘤之一,由于缺少有效的筛查方法,其早期诊断率低而死亡率较高。近几十年,联合检测血清胃蛋白酶原、胃泌素-17和抗幽门螺杆菌IgG抗体筛查萎缩性胃炎和胃癌逐渐被应用于临床。相较于X线和胃镜检查,该方法具有非侵入性、价格低廉、简便易行和重复性好等优势。能在胃黏膜组织形态学改变之前更全面、早期反映胃黏膜的功能状态。普遍被人群和学者接受,适合高危人群筛查和大规模普查。 【关键词】 胃蛋白酶原;胃泌素-17;幽门螺杆菌 【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0232-03 胃癌是严重危害人类健康的疾病之一。我国是胃癌的高发区，据2008年中国肿瘤登记年报统计，我国以胃腺癌为主，新发病例数占全球的48.6%，死亡病例数占全球的47.8%。胃癌的预后和确诊时进展程度密切相关，早期胃癌检出率越高，其病死率会越低。早期胃癌的5年生存率超过90%，中晚期胃癌的5年生存率则不足30%。目前我国早期胃癌检出率低于10%，死亡率高居恶性肿瘤死因顺位第3位。因此，寻求一种简便易行的方法筛查萎缩性胃炎等胃癌高危人群，并继以动态随访或胃镜精查，以期提高早期胃癌的检出率是胃癌防控的重要策略。[1-2] 1.幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP） HP与胃癌关系密切，被WHO列为人类胃癌的肯定致癌源。流行病学调查显示，全世界大约75%的胃癌发生归因于HP感染。Formen等[3]发现胃癌患者组血清中抗HP-IgG抗体阳性率明显高于对照组（平均滴度分别90ng/ml和3.61ng/ml），差异有统计学意义（P＜0.05），且抗HP-IgG滴度与胃癌发生之间存在量效关系。一项纳入762例非贲门部胃癌的前瞻性研究发现[4]，相对于HP阴性人群，HP阳性人群的非贲门部癌的发生率提高到2.97倍(95%CI 2.34-3.77)，HP阳性人群10年后非贲门部癌的发生率是HP阴性人群的5.93倍(95%CI 3.41-10.30)。相反，根除HP预防胃癌的对照研究和meta分析结果显示，在胃黏膜萎缩和（或）化生前根除HP可显著降低胃癌发生风险[5-6]。在我国，普通人群HP感染率超过50%。HP介导慢性胃炎，慢性胃炎启动“Correa”致癌模式已被多数学者认可，即HP感染→慢性胃炎→胃黏膜腺体萎缩伴或不伴肠上皮化生（包括轻度、中度、重度）→上皮内瘤变（包括高低级别、级别上皮内瘤变和早期胃癌）→进展期胃癌。 高早期胃癌检出率，关键在于及时发现中重度、多灶性萎缩性胃炎和上皮内瘤变，并积极干预。可见，HP感染是HP胃炎和胃癌发生的最根本原因，在肠化生之前行根除HP治疗可以阻断“Correa”过程，降低胃癌的发病率，进而降低其死亡率[7]。 Ⅰ型菌株是表达VacA和CagA蛋白的有毒菌株，致癌性强，我国人群感染的HP大部分为Ⅰ型菌株。前者作用于细胞膜上的质子泵（K -H -ATP酶），破坏离子间的正常转运，导致胃酸分泌减少和细胞空泡样变性；抑制T细胞介导的免疫反应，使HP逃避人体免疫系统的监控，导致胃黏膜上皮细胞长期慢性感染；促进细胞生长因子及受体的过度表达，抑制细胞的修复功能，引起胃黏膜增生和癌变[8]。后者可以激活COX-2以及抑制热休克蛋白70，促进胃黏膜上皮细胞凋亡；上调癌基因性miro-RNA和转录调节因子NF-KB，促进肠上皮化生；破坏p53的抑癌基因通路，使上皮细胞过度增殖和DNA合成增加，最终导致胃黏膜萎缩、肠化生及恶性转化[9]。此外，HP产生尿素酶分解尿素产生的NH3形成氨云包围菌体使其免受胃酸损害，并刺激胃黏膜腺体颈部多能干细胞肠上皮化生和不典型增生，最终导致细胞癌变。 2.胃蛋白酶原（pepsinogen,PG） PG是胃蛋白酶的前体，根据其生化性质和免疫原性分为PGⅠ和PGⅡ两种亚型，血清PG水平可反映不同部位胃黏膜腺体的数量和分泌功能。前者主要由胃体和胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌，主要反映泌酸腺细胞的功能，胃酸分泌增多（消化性溃疡），PGⅠ升高，胃酸分泌减少（萎缩性胃炎和胃癌），PGⅠ降低。PGⅡ由胃底腺的主细胞、颈粘液细胞以及胃窦幽门腺、十二指肠Brunner腺共同分泌，可以反映胃黏膜细胞的分化程度，是胃黏膜上皮细胞分化成熟的标志，PGⅡ水平相对较稳定。PGR则与胃黏膜萎缩的进展情况相关性较大[10]。 在组织学上，胃底、胃体黏膜的上1/4为腺窝上皮，下3/4为胃底腺，胃底腺主要由主细胞、颈粘液细胞和壁细胞构成；胃窦黏膜的上1/2为腺窝上皮，下1/2为幽门腺，幽门腺由幽门腺细胞和壁细胞构成。恰恰证实了我国萎缩性胃炎和胃癌好发部位为胃窦，其次为贲门和胃体部[11]。因此，只有在胃黏膜中、重度萎缩，破坏腺窝上皮下的腺体时，血清胃功能才会出现质的变化，这要求学者在应用“胃功能血清学指标”筛查萎缩性胃炎时，要按萎缩程度分层研究，才能提高筛检的准确度。胃黏膜无病变或轻微病变未损害胃底腺时，血清PG浓度正常，胃底体黏膜萎缩时，主细胞和颈粘液细胞数量减少，PGⅠ分泌下降；随着萎缩程度加重，被幽门腺或化生的肠上皮代替，因幽门腺和肠上皮无主细胞和颈粘液细胞，PGⅠ分泌进一步下降，而PGⅡ亦可来源于幽门腺和十二指肠Brunner腺，血清PGⅡ浓度变化不大，导致PGR下降。张玲霞等[12]分析788例胃疾病者，发现血清PGⅠ和PGR水平在对照组（121.79ug/L、10.98）、慢性萎缩性胃炎组（87.43ug/L、8.76）和胃癌组（57.43ug/L、3.14）呈明显下降趋势，差异有统计学意义（P＜0.05），与国内多数学者研究结果相符。谢津璧等[13]研究胃蛋白酶原与胃癌的关系表明，PGⅠ及PGR的异常降低可预警胃癌的发生的可能，适合大规模人群的胃癌筛查，诊断胃癌的PGⅠ最佳界值为62.53ug/L（灵敏度为70.4%，特异度为56.4%，AUC为0.821），血PGR最佳界值为5.45（灵敏度为87.5%，特异度为64.6%，AUC为0.909），血清PGⅠ和PGR可精确反映胃黏膜的形态和功能，被称为胃黏膜的“血清学活检”。 检测血清PG筛查胃癌和癌前病变在日本、芬兰、挪威等国家广泛开展。Miki等采用X线造影法和PG法对5567例体检者进行胃癌筛查，以PGⅠ《70ug/L且PGR《3.0作为临界值，X线造影法和PG法的胃癌检出率分别为0.05%和0.18%，阳性预测值分别为0.8%和1.4%。Miki认为，此临界值检测萎缩性胃炎的灵敏度和特异度分别为93.0%和88.0%，检测胃癌的灵敏度和特异度分别为84.6%和67.2%[14-15]。在我国，张玲霞等提出，PGⅠ《82.6ug/L且PGR《6.05诊断萎缩性胃炎的灵敏度和特异度均超过70%。袁媛[16]用酶联免疫吸附法（ELISA）分析我国北方地区大规模自然人群血清PG水平，推荐采用PGⅠ《70ug/L且PGR《7.0筛查早期胃癌更适合我国人群。这些研究间接提示，种族基因、生活环境、检测方法和胃癌病理类型不同等因素，可能会对PGⅠ和PGR筛查胃癌的临界值造成不同程度的影响。因此，应考虑各种综合因素，采用受试者工作特征曲线确定本地区筛查胃癌最佳临界值，以提高筛查的效度。 3.胃泌素-17（Gastrin-17，G-17） G-17是由胃窦G细胞合成分泌的胃肠道激素，主要作用为刺激胃酸分泌，促进胃肠道上皮细胞增殖和分化。它是反映胃窦分泌功能的敏感指标，用于筛查和诊断萎缩性胃炎和胃癌。理论上胃窦萎缩时幽门腺减少，G细胞数量下降，血清G-17水平下降；胃体萎缩时泌酸腺减少，胃内呈现低酸状态，导致血清G-17水平升高；全胃多灶性萎缩时，G-17降低。马颖杰等[11]对106例慢性萎缩性胃炎按萎缩部位进行分层研究发现，与对照组相比，胃体萎缩组的G-17水平显著升高，胃窦萎缩组和全胃多灶性萎缩组则显著降低（P＜0.05）；同一萎缩部位按萎缩程度进行分层，结果表明，胃窦萎缩组和全胃多灶性萎缩的G-17水平随萎缩程度加重逐渐下降，而胃体萎缩组的G-17水平随萎缩程度加重呈升高趋势（P＜0.05）。对于胃癌患者，胃泌素水平的升高幅度与癌变部位、病理类型和临床分期有关。近端胃癌者，癌组织自身分泌胃泌素，并且破坏壁细胞泌酸腺，胃内酸度降低使血清G-17水平反馈性升高。黄广建等[17]分析不同部位胃癌患者发现，近端胃癌者的血清胃泌素水平高于胃窦癌组和对照组（P＜0.05）。并随着胃癌临床分期增高呈上升趋势，且肠型胃癌高于弥散型。 大量研究表明[18-20]，高胃泌素血症（Hypergastrinemia，HG）是胃癌发生的高危因素，与HP感染具有协同作用，增强胃癌细胞的增殖复制，促进胃癌细胞的浸润转移，抑制胃癌细胞的凋亡。INS-GAS转基因鼠实验表明[21]，在HG刺激下，胃黏膜壁细胞数量增殖分化活跃，胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降，进而发生胃黏膜萎缩、肠化、上皮内瘤变，20个月后6/8只发展成胃体癌。曹勤等[22]对比分析458例胃疾病患者的胃镜病理检查和血清学结果，发现胃癌组G-17水平较对照组显著升高（P＜0.05），且和肿瘤部位无关。高原[23]也证实了这一结果，胃癌组织中存在大量G-17分泌细胞，随着胃癌的进展，G-17在癌组织中的表达率呈上升趋势。可能是从萎缩发展为癌变的过程中，G-17由胃癌组织自身分泌有关。亦有研究发现，血清胃泌素水平过低也可导致胃黏膜上皮细胞的癌变。丹麦的一项转基因鼠试验中，将白鼠的胃泌素基因敲除，一年后6/10只白鼠发生胃窦癌。张忠等[24]用ELISA法检测3906份血清样品的G-17水平，结果显示，胃癌组患者的血清G-17水平明显低于非萎缩性胃炎组和萎缩性胃炎组（P＜0.05）。日本研究表明，异常低水平的血清G-17是早期胃癌的高危指标,可能的机制是，胃泌素缺乏时，胃酸分泌减少，胃内PH升高，有利于细菌在胃内生长繁殖，产生致癌物质有关。可见，血清G-17水平的异常升高或降低均能引发胃癌。但是，由于胃泌素作用的复杂性且易受多种因素影响，单一用胃泌素筛查胃癌有一定局限性。曹勤等[25]研究表明，联合PG、G-17、抗HP-IgG抗体能准确判断病变的部位和程度，提高早期胃癌的诊断率。中国早期胃癌筛查方案国际研讨会，初步截定G-17《1pmol/L或G-17》15pmol/L，PGⅠ《70ug/L且PGR《7.0为胃癌精查的血清学界值。 可见，在萎缩性胃炎患者中，仅胃体萎缩时，血清PGⅠ、PGR降低G-17升高；仅胃窦萎缩时，PGⅠ、PGR不变G-17降低；若三者同时下降,提示全胃多灶性萎缩，此时患胃癌风险最高，Mizuno等[26]通过病例对照研究证实了这一点。 4.小结 综上所述，HP-IgG作为病因学指标，PGⅠ和G-17分别是胃体和胃窦萎缩的血清学标志，三者联合检测可以全面评估胃黏膜功能状态，提高胃癌筛查与诊断的准确性，被认为是胃黏膜的“血清学活检”。相对于传统的X线检测，其检出率较高，同时也解决了胃镜检查创伤大、操作繁琐、技术要求高等缺点，更适合早期胃癌筛查和大规模人群普查。“中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见”建议：联合检测血清PG、G-17和抗HP-IgG抗体进行初筛，以增加评估胃黏膜病变的范围和程度的准确性，在此基础上进行有目的的胃镜和胃黏膜活组织病理学检查，灵敏度高降低了漏诊率，特异度高降低了误诊率，是一种符合我国国情的优化筛查方案。然而，由于目前研究样本量较小，不同的疾病进展和部位可能具有相似表现，以及质量控制欠佳等，亟待统一检测方法，加强质量控制，或者引入其它检测指标（如血清胃癌相关抗原、MicroRNA等胃癌相关基因）。通过大规模、多种心、高质量的研究综合评价血清抗HP-IgG、PG和G-17筛查HP相关性胃病的临床价值，将会对我国胃癌的防治产生深远影响。 【参考文献】 [1]Martel C,Ferlay J,Franceschi S,et al.Global burden of cancers attributable to infections in 2008:a review and synthetic analysis [J].Lancet Oncol,2012,13(6):607-615 [2]Formn D,Newell DG,Fullerton F,et al.Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer:evidence form a prospective investigation[J].BMJ,1991,302:1302-1305. 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