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艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 www.adicon.com.cn 时隔6年，新版《Enzinger＆ Weiss 软组织肿瘤》一书于2014年面世。根据近年来对软组织肿瘤的新认识，《Enzinger＆Weiss 软组织肿瘤》的内容做了一系列调整，在新版中删除间皮肿瘤、副神经节瘤及神经母细胞瘤3个章节。该类肿瘤虽然可发生于软组织(包括腹膜后)，但是它们的组织起源却非间叶源性，从而保证了书本内容的一致性。为了方便读者阅读与理解，作者把伴有黑色素细胞分化的软组织肿瘤归为一类，新增1个章节，包括：(恶性)黑色素性神经鞘瘤、婴儿黑色素性神经外胚层肿瘤、软组织透明细胞肉瘤、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤(clear cellsarcoma-like tumors ofthe gastrointestinal tract，CCSLGT)及血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor，PEComa)。此外，由于血管肌纤维母细胞瘤、富于细胞血管纤维瘤及侵袭性血管黏液瘤在发病部位、组织学特征及肿瘤细胞分化等方面均具有一定的相似性，在新版中作者把它们归于同一项目下，总体命名为良性生殖道间质肿瘤。新版最引人注目的是描述了新的肿瘤病理类型、形态学亚型，本文着重将此方面的内容作一简要概述。
1、上皮样炎症性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma，EIMS) 炎症性肌纤维母细胞肿瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)属于低度恶性潜能的间叶性肿瘤，典型的IMT由梭形的肌纤维母细胞构成，在黏液样及玻璃样变的间质中常有多量炎症细胞浸润。近年来，Marino-Enriques等报道一类新的IMT亚型，与经典型IMT相比，新的亚型肿瘤细胞呈明显的上皮样，细胞异型性显著，有着更为侵袭性的生物学行为，因此命名为EIMS。 EIMS好发于青年男性，肿瘤发生部位均在腹腔内，常位于大网膜与肠系膜上，患者临床多伴有腹部不适及肠梗阻，偶有腹水，临床常诊断为胃肠道间质肿瘤。肿瘤直径较大，平均375px；切面分叶结节状，质地偏韧，可见黏液样区域(图1、2)。镜下见肿瘤由圆形的上皮样肿瘤细胞组成，胞质丰富，嗜双色性或嗜碱性，泡状核内可见显著的大核仁，枭眼样，酷似神经节细胞(图3)；肿瘤细胞大部分散在分布，当其排列紧密、界限不清时可类似“R-S样细胞”；肿瘤细胞异型性显著，常见核分裂象和坏死。间质常伴有显著的黏液样变性和炎细胞浸润，与经典型IMT不同，浸润的炎症细胞常以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞为主，罕见浆细胞。经典型IMT中的玻璃样变区域不显著，一些肿瘤组织内可见少许的梭形肿瘤细胞区域，通常不超过肿瘤整体的5%。 图1 EIMS：广泛的黏液背景中见上皮样肿瘤细胞浸润 图2 EIMS：上皮样肿瘤细胞及多量炎细胞浸润 图3 EIMS：肿瘤细胞泡状核内见显著的大核仁，酷似神经节细胞 免疫表型：肿瘤细胞均表达ALK，常表达desmin、CD30及SMA，不表达CK、EMA、Caldesmon、Myogenin及S-100。有趣的是：与经典型IMT肿瘤细胞ALK胞质阳性不同，EIMS肿瘤细胞ALK呈核膜及核旁阳性。 分子遗传学：大部分IMT可检测到ALK基因重排，具有许多不同的融合基因类型，包括TPM3、TPM4、CLTC、RANBP2、CARS、ATIC等。检测显示EIMS中基因类型为RANBP2-ALK融合基因，正常情况下RANBP2基因的蛋白产物位于细胞核孔内，这也是EIMS肿瘤细胞ALK呈核膜阳性的原因。 EIMS需与众多肿瘤鉴别，由于肿瘤细胞呈显著的上皮样、炎细胞背景及ALK、CD30阳性，EIMS易误诊为间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，与ALCL不同的是EIMS肿瘤细胞desmin阳性且ALK呈特征性的核膜阳性。EIMS还需与众多其他类型的肉瘤鉴别，如横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)、炎症性上皮样平滑肌肉瘤、黏液型纤维性肉瘤及黏液炎症性纤维母细胞肉瘤(myxoinflammatory fibroblasticsarcoma，MIFS)。虽然EIMS表达desmin，但是更加特异性的横纹肌及平滑肌分化标志物如Myogenin、myoD1和Caldesmon均为阴性。只要对EIMS有足够的认识，能在众多腹腔肿瘤病变中考虑到它，再以免疫组化染色检测ALK的表达，就不难将其与众多的其他肉瘤鉴别。 生物学行为：与经典型IMT低度恶性潜能生物学行为相比，EIMS恶性度较高，大部分患者最终死于该病。文献报道1例患者接受术后实验性ALK抑制剂化疗，获得了较长的生存期。
2、泡沫细胞样血管肉瘤 血管肉瘤与大多数肉瘤发生于深部软组织不同，其好发于皮肤组织，最常累及老人的额顶部头皮。根据肿瘤细胞分化程度的不同，血管肉瘤分为高、低分化血管肉瘤，部分低分化血管肉瘤细胞呈上皮样，需与低分化癌鉴别。2009年，Tatsas等描述一种具有独特组织学特征的皮肤血管肉瘤新类型，由于肿瘤胞质呈显著的泡沫样而被命名为泡沫细胞样血管肉瘤。 组织病理学特征：泡沫细胞样血管肉瘤与经典型血管肉瘤相似，镜下境界不清，呈显著的浸润性生长，常从表浅真皮层延伸到皮下筋膜，分割真皮胶原组织，包绕但不破坏皮肤附属器。肿瘤细胞有丰富透明胞质、空泡样，酷似泡沫样组织细胞或黄色瘤细胞，有时胞质嗜酸性、颗粒状，当这种形态的肿瘤细胞占主要成分时则被称为“颗粒细胞亚型”。肿瘤细胞呈实性巢状或条索状排列，血管腔形成不明显；有些病例在肿瘤组织边缘处可见经典型血管肉瘤区域，两种形态的移形区可见泡沫样肿瘤细胞衬覆于血管腔内，有助于诊断。肿瘤细胞形态较温和，所有病例均未见核分裂象、坏死、炎细胞浸润及多形性核。由于镜下缺乏明显的内皮细胞分化，免疫组化检查非常必要，肿瘤细胞表达CD34、CD31、Fli-1、ERG及FⅧRAg因子。需要注意的是：有些黄色瘤样病变中的组织细胞也表达CD31，因此推荐同时使用一组血管内皮标志物以明确诊断。 由于细胞学形态的高度相似性，泡沫细胞样血管肉瘤需与炎性黄色瘤样病变鉴别。虽然泡沫细胞样血管肉瘤的肿瘤细胞缺乏显著的异型性，但在高倍镜下仔细检查，肿瘤细胞核质比仍比正常泡沫细胞高，且显示一定程度的核不一致性，染色质较粗糙，总体而言泡沫细胞样血管肉瘤的肿瘤细胞呈轻度的异型性。转移性肾细胞癌易与泡沫细胞样血管肉瘤混淆，仔细询问病史以明确有无原发灶，免疫组化标记EMA、RCC阴性可做出正确诊断。 鉴于目前报道的病例有限，泡沫细胞样血管肉瘤的生物学行为与经典型血管肉瘤之间有无差异尚不能得出明确的结论。肿瘤的本质也存在争议，文献报道1例患者曾有过其它恶性肿瘤的化疗史，故有些学者认为肿瘤细胞呈泡沫样是一种退行性改变。
3、上皮样RMS RMS是一种具有骨骼肌分化倾向的原始间叶性肉瘤，根据肿瘤的临床特点、组织学形态及分子遗传学特征，可分为胚胎性、腺泡状及多形性。近年来，一种特殊组织学类型的RMS逐渐被认识，由于肿瘤细胞呈显著的上皮样而称之为上皮样RMS。 大多数RMS好发于儿童与青年人，而上皮样RMS好发于老人，患者平均年龄70岁，男性好发；大多数肿瘤发生于肢体深部软组织、头颈部；文献报道1例患者肿瘤位于左心房。上皮样RMS与大多数高级别肉瘤相似，肉眼观察肿瘤无边界、浸润性生长，切面质嫩鱼肉样，常伴有出血、坏死形成，肿瘤直径3～212.5px。 组织病理学特征：上皮样RMS由明显异型的上皮样肿瘤细胞构成，细胞呈弥漫片状排列，偶见肿瘤组织被间质纤维血管分隔成巢状。细胞形态较为一致，肥胖、体积大，呈圆形或多边形，拥有丰富的嗜酸性胞质；泡状核内常可见1个或多个显著的核仁。肿瘤细胞核分裂活跃(平均23个/10HPF)，可见病理性核分裂象，坏死常见，从大范围的凝固性坏死到单个肿瘤细胞的凋亡。局灶肿瘤细胞可见玻璃样嗜酸性胞质内包涵体及偏位的细胞核，类似横纹肌瘤样(rhabdoid)细胞。所有报道中均未见伴有横纹形成的横纹肌母细胞。 由于肿瘤细胞呈显著的上皮样且大部分肿瘤发生于老人，上皮样RMS易误诊为低分化癌和恶性黑色素瘤，免疫组化检查是重要的辅助诊断。肿瘤细胞表达desmin、Myogenin，不表达CK、S-100、HMB-45及Melan-A。此外，上皮样EMS还需与一些肉瘤鉴别，如近端型上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤，二者常发生于儿童或年轻人，上皮样肉瘤表达CK、EMA等上皮标志物；横纹肌样瘤是一种排除性诊断，肿瘤细胞常伴有INI1蛋白表达的缺失。 目前，上皮样RMS与其他类型的RMS相互关系尚不明确。有学者认为其与腺泡状RMS关系密切，但是除二者有显著组织学差异外，所有经检测的上皮样RMS均无腺泡状RMS的特异性PAX-FOXO1A基因重排。虽然与上皮样RMS一样，多形性RMS也好发于老人，但与上皮样RMS形态较为一致的肿瘤细胞相比，多形性RMS的肿瘤细胞呈显著的多形性，并可见高度异型的多核瘤巨细胞。 上皮样RMS是高度恶性肿瘤。Jo等报道16例患者中2例复发、6例有淋巴结转移、6例有远处转移，最常转移至肺、骨和肝脏；绝大多数患者在5年内死亡。
4、含铁血黄素沉积性纤维脂肪瘤样肿瘤(haemosiderotic fibrolipomatous tumor，HFLT) 2000年Marshall-Taylor等报道一种特殊类型的肿瘤，该类肿瘤主要由富于含铁血黄素沉积的、形态温和的梭形细胞及脂肪组织组成，因此作者给予该肿瘤一个描述性的名称：含铁血黄素沉积性纤维脂肪瘤样肿瘤。HFLT主要发生于中年女性的肢端，以足、踝部最为常见，也可累及手部、下肢软组织。临床上常表现为缓慢生长的无痛性皮下肿块，多为黄色或棕黄色，形态不规则；平均直径5～200px。 组织病理学特征：肿瘤无明显境界，呈浸润性生长；主要由束状排列的梭形纤维母细胞组成，混合多少不一的成熟脂肪组织。梭形细胞形态温和，罕见核分裂象；细胞胞质及间质内可见显著的含铁血黄素沉积。间质内可见泡沫细胞、淋巴细胞及肥大细胞浸润，罕见伴有间质黏液变性。由于组织学上的相似性，肿瘤常被误诊为其它良性或反应性软组织肿瘤，如梭形细胞脂肪瘤、纤维组织细胞瘤及结节性筋膜炎。 免疫表型：vimentin、CD34及calponin，不表达S-100、SMA、desmin。虽然有着较为温和的组织学形态，HFLT是一种中间型肿瘤。肿瘤若不完整切除，易复发，但很少发生转移。目前，关于HFLT的本质及与其他肿瘤的关系，一直存在不同的学术观点。Weiss等发现一些多形性玻璃样变血管扩张性肿瘤(pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor，PHAT)以及MIFS的边缘区域与HFLT有类似的组织学表现：较为温和的梭形细胞浸润脂肪及含铁血黄素沉着(图4、5)，并把这些区域称为早期的PHAT。有趣的是，一些HFLT特别是复发的肿瘤内仔细寻找同样可见扩张的玻璃样变血管壁组织及含有核内假包涵体的多形性肿瘤细胞(图6)，提示为PHAT的诊断线索。此外，三者均可表达CD34，并具有TGFBR3-MGEA5基因重排。因此Weiss等提出一个令人印象深刻的观点，认为HFLT、PHAT以及MIFS属于同一个肿瘤家族，三者分别代表同一类肿瘤的不同生长阶段，HFLT是PHAT和MIFS的前期病变，该类肿瘤好发于肢体末端，有局灶侵袭性生长的生物学行为，易复发，但很少发生转移。 图4 HFLT：梭形肿瘤细胞浸润脂肪组织 图5 HFLT：间质内可见显著的含铁血黄素沉积 图6 HFLT：复发的肿瘤细胞显示多形性，可见核内假包涵体 5、胃肠道CCSLGT 软组织透明细胞肉瘤是一种显示黑色素细胞分化的软组织原发性恶性肿瘤，又称软组织恶性黑色素瘤，好发于青年人的肢端邻近腱膜处。近年来，一种具有与软组织透明细胞肉瘤相类似组织学形态的胃肠道系统肿瘤——CCSLGT逐渐被认识。CCSLGT是一种罕见的胃肠道间叶性肿瘤，文献报道不足30例；早期的报道中肿瘤名称多为描述性质，如类似于软组织透明细胞肉瘤特征的富于破骨巨细胞的胃肠道系统肿瘤等。 CCSLGT好发于年轻人，虽然肿瘤可发生于胃肠道系统的任何部位，但以小肠肠壁最为常见。镜下见肿瘤由未分化的、形态较一致的圆形或卵圆形细胞组成，间质不显著。肿瘤细胞呈片、巢状排列，常伴有显著的假乳头状及腺泡状结构(图7、8)。细胞胞质透明或轻度嗜酸性，胞核位于细胞中间，核仁较小、不显著；核分裂象活跃，并可见肿瘤性坏死。肿瘤细胞间可见散在的破骨细胞样多核巨细胞。 图7 CCSLGT：肿瘤细胞弥漫浸润肠壁肌层 图8 CCSLGT：未分化的肿瘤细胞呈显著的乳头样排列 虽然CCSLGT与软组织透明细胞肉瘤具有相似的组织学特征，二者之间的确切关系尚存在争议。差异表现有如下特点：CCSLGT肿瘤细胞核仁较小，不如透明细胞肉瘤显著；CCSLGT中的巨细胞为破骨样巨细胞而不是透明细胞肉瘤中的花环样肿瘤性巨细胞(图9)。免疫组化标记CCSLGT的肿瘤细胞表达S-100蛋白，但与透明细胞肉瘤不同的是：它们从未表达其他特异的黑色素细胞分化的标志物如HMB-45、Melan-A和MiTF。 图9 CCSLGT：肿瘤间质内可见多量破骨样多核巨细胞 电镜下CCSLGT肿瘤细胞分化原始，仅见一些原始的细胞间连接和糖原成分，未见透明细胞肉瘤中的黑色素小体。近来Stockman等研究显示：CCSLGT细胞内具有致密核心分泌颗粒、突触样结构等神经外胚层分化的证据，为此他认为这类肿瘤更准确的名称应该是“恶性胃肠道神经外胚层肿瘤”。 分子遗传学特征：CCSLGT与软组织透明细胞肉瘤一样，肿瘤细胞具有EWSR1-ATF1和EWSR1-CREB1融合基因。虽然这被视为CCSLGT和透明细胞肉瘤是同一类肿瘤的证据，但是最新的研究证实相同的融合基因也可出现在其他肿瘤组织中，如血管瘤型纤维组织细胞瘤及唾液腺玻璃样变性透明细胞癌。 CCSLGT具有高度侵袭性的生物学行为，与透明细胞肉瘤相比患者预后更差，患者常常伴有多处淋巴结及脏器转移，中位生存期不超过36个月。
6、伴CIC-DUX4基因重排的肿瘤家族 儿童的小蓝圆形细胞肿瘤(small blue round cell tumor，SBRCT)是由幼稚圆形肿瘤细胞组成的一类肿瘤，包括尤因肉瘤/原始神经外胚层肿瘤(ewing sarcoma/primitive neuroectodermaltumor，ES/PNET)、RMS、低分化滑膜肉瘤、神经母细胞瘤等。由于肿瘤细胞分化原始，相互之间的鉴别诊断较为困难。结合组织学检查、不同组套的免疫组化分析、分子遗传学检测可以使得大部分SBRCT得出明确的诊断。 在临床实践中有时会遇见这样一类肿瘤：组织学形态与免疫组化特征与ES/PNET相似，但又不具有ES/PNET特异性的EWS-FLI1、EWS-ERG基因重排；在这种情况下，这类肿瘤常常会被诊断为“不典型尤因肉瘤”、“尤因肉瘤样未分化肉瘤”或者直接诊断为“未分化圆细胞肉瘤”。 在过去几年中，一些学者对这类肿瘤在分子遗传学方面进行了大量细致的研究。他们发现这类肿瘤中有很高比例的肿瘤细胞有特异性的CIC-DUX4基因重排：Italiano等研究22例EWS融合基因阴性的“未分化圆细胞肉瘤”，发现其中15例伴有CIC-DUX4基因重排，Graham等也得出相类似的结论。 伴有CIC-DUX4基因重排的小圆细胞肉瘤无论是在临床表现或是组织学形态特征都与ES十分相似，好发于儿童及青年人，男性比女性多见。肿瘤常位于肢端深部软组织，偶累及躯干及头颈部软组织。大体呈多结节状、质软嫩，切面灰黄或灰红色常伴有出血、坏死。 镜下见肿瘤由一致的幼稚小圆细胞组成，弥漫片状分布或小叶状分布，小叶间隔以宽窄不等的纤维组织。细胞核染色质凝聚，可见小核仁；胞质不明显，部分肿瘤细胞排列紧密界限不清伴有核重叠。肿瘤内常可见活跃的核分裂象及凝固性坏死，文献报道均未见Homer-Wright菊形团形成。肿瘤细胞表达CD99，不表达淋巴、上皮、横纹肌及神经内分泌标志物。 位于染色体19q上的CIC基因是果蝇中回文基因的同源物，是HMG-box转录因子家族中的成员之一，CIC-DUX4融合基因有很强的转录增强作用，其对CIC下游信号转导通路的转录激动活性约是正常CIC的130倍。 尽管未分化圆细胞肉瘤是一个排除性的诊断，但其有一部分肿瘤存在特异性的CIC-DUX4基因重排，我们有理由暂时将其归入新的肿瘤类别。该类肿瘤与ES之间有无关系及CIC-DUX4基因对肿瘤的生物学行为、预后及治疗有无特殊的影响及意义，尚需进一步分析。 软组织肿瘤是病理诊断工作中的难点，它们组织形态学多变且相互之间常有类似的组织学特征，诊断及鉴别诊断较为困难。正确的诊断常依赖于对肿瘤独特“构型”的准确把握；此外很多软组织肿瘤均具有分子遗传学改变，其中一些肿瘤具有特异性的融合基因，这方面的研究方兴未艾。不断的学习新知识、追踪了解肿瘤的新进展对病理工作者十分重要，相信新版《Enzinger＆ Weiss 软组织肿瘤》会给我们提供较大的帮助! 本文转自《临床与实验病理学杂志》J Clin Exp Pathol--2014 Oct；30(10) 作者：李海，范钦和 |
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