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具有TFCP2重排或伴有典型AE1/AE3和ALK共表达的横纹肌肉瘤3例新发头颈部病例报告并文献复习 伴有TFCP2重排的RMS是一种罕见的侵袭性肿瘤，特别倾向于颅面骨，尤其是颌骨。所有病例均表现为具有混合性梭形和上皮样细胞形态，肿瘤细胞表达desmin、myogenin和/或MyoD1、AE1/AE3和ALK。FISH证实TFCP2重排相关的分子改变。 横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma，RMS)是一种高级别恶性肿瘤，其特征是肿瘤细胞具有肌源性分化，表现为不同的生长模式和形态特征。这种肿瘤可发生在身体的任何部位;但主要发生在躯干、泌尿生殖道、四肢及头颈部。RMS是儿童患者最常见的软组织肉瘤，大约40%的病例发生在头颈部。相反，RMS在成人中并不常见，只有1%发生在头颈部。在最新的WHO骨和软组织肿瘤分类(2020)中，RMS被分为腺泡型、胚胎型、多形性和梭形细胞/硬化型。根据分子特征，梭形细胞/硬化性RMS可细分为:(a)先天性/婴儿梭形细胞RMS，伴有VGLL2、NCOA1/2和SRF基因融合;(b)梭形细胞/硬化性RMS中伴有MYOD1突变;以及(c) EWSR1/FUS-TFCP2融合的骨内RMS(统称为FET-TFCP2融合RMS)或MEIS-NCOA2融合。后者是目前WHO头颈部肿瘤分类(2022)中引入的，作为恶性颌面部骨肿瘤的一个独立实体。 伴有TFCP2重排的RMS倾向于颅面骨，最常见的是下颌骨，具有侵袭性临床病程，所有年龄组均可发生。显微镜下，肿瘤显示梭形细胞和上皮样细胞的混合，肌原性标记物(desmin、myogenin和MyoD1)、上皮标记物(pan-cytokeratin和EMA)和ALK过表达。 这种罕见的变异在头颈部报道不到30例。我们报道了3例额外的头颈部横纹肌肉瘤(HNRMS ), TFCP 2重排或AE1/AE3和ALK共表达的典型免疫表型。此外，我们回顾了有关这种罕见疾病的临床病理、免疫组化和分子特征的文献。 案例1 2021年2月，一名58岁的巴西男子出现前上颌牙槽嵴疼痛肿胀3个月的病史。患者的病史无显著性差异;然而，他提到了之前对右上犬齿的根管治疗和拔除两颗上中切牙。尽管进行了治疗，但肿胀和疼痛依然存在。口内检查显示上颌骨前部肿胀，表面呈不规则红色，边界不清，延伸至腭部(图1A)。计算机断层扫描(CT)显示上颌前缘具有破坏性病变，具有皮质性骨破坏，边界不清，大小为5.0 × 4.5 × 4.0cm(图1B)。进行了活检并送去进行组织病理学评估。大体检查为浅黄色软组织碎片，大小为0.9 × 0.6 ×0.5cm。显微镜下，肿瘤细胞大量增生，呈束状和席纹状排列。肿瘤细胞被稀少的纤维间质包围，呈梭形上皮样形态，胞浆丰富嗜酸性，细胞核大小不等，形态不规则，核仁显。灶内可见小而圆的蓝色细胞聚集。在肿瘤中也发现有丝分裂像和凋亡细胞(图2A-C)。免疫组化检测显示desmin呈弥漫性阳性，myogenin呈局灶性阳性，约60%的细胞呈MyoD1染色(图2E-G)。AE1/AE3呈强弥漫性表达(图2D)梭形和上皮样区域。ALK的胞质表达(图2H)在肿瘤细胞中呈局灶性阳性。肿瘤呈高增殖细胞指数，90%的细胞 表达Ki-67。荧光原位杂交(FISH)，使用双色分离探针，显示TFCP2易位(图2I)  图1病例1临床及x线表现:A上颌前牙槽嵴呈红色不规则肿大，边界不清。B CT显示上颌前牙槽嵴呈低密度溶解性病变，导致皮质破坏。   图2病例1:组织病理、免疫组化和分子特征:A.实性肿瘤主要由上皮样细胞和梭形细胞组成(H&E, 200×)。B.上皮样细胞显示丰富的嗜酸性胞浆(H&E, 200 ×)。C.梭形及上皮样细胞胞核多形性和深染，有一定的异型性核分裂像(H&E, 400 ×)。AE1/AE3弥漫性胞质阳性(D;200×)和Desmin (E;200 ×)。MyoD1强核阳性(F;200 ×)和Myogenin(G;200×)。H.ALK的胞质表达(200×)。I.使用TFCP2分离探针进行FISH检测，可以看到分裂信号 。 案例2 2021年11月，一名22岁的巴西男性因右上颌膨胀性病变就诊。他过去的病史很普通。口外检查显示弥漫性肿胀，导致右侧面部不对称和眼球突出。口腔内检查显示右侧颊粘膜后部有广泛的溃疡，中心呈凹陷，边缘不规则。CT显示右侧上颌骨后缘有浸润性和破坏性肿瘤，并延伸至上颌窦、鼻腔、颞下窝和眶底(图3A、B)。患者行活检和大体检查，发现两个不规则的棕色软组织，切面均匀呈白色(图4A)。显微镜下，在髓质骨组织内发现一实体性肿瘤。肿瘤呈双相表现，在黏液胶原化的间质中交替出现梭形细胞的稀疏和密集区。梭形及上皮样细胞，胞浆丰富嗜酸性。细胞核大小不一，具有明显的多形性和明显的核仁。不典型核分裂象、局部坏死和残留的骨碎片(图4BD)。免疫组化评估显示desmin、MyoD1和AE1/AE3弥漫性阳性，ALK的局部胞浆表达(图4EH)。Ki67测定的细胞增殖指数为90%。通过使用双色分离探针的荧光原位杂交(FISH)证实TFCP2易位(图4I)。患者随后接受肿瘤治疗，但未随访。  图3.病例2 x线表现:A、B CT示右侧上颌广泛肿物，累及上颌窦及眼眶，造成骨破坏，侵犯周围软组织   图4.病例2大体、显微、免疫组化和分子特征:A.手术标本的宏观外观。B.肿瘤由低细胞区和高细胞区组成(H&E,100×)。C.胞核多形性和深染的梭形细胞(H&E,200×)。D.梭形上皮样细胞丰富嗜酸性胞浆(H&E,200×)。E.AE1/AE3(100×)和desmin(F,200×)弥漫性胞质阳性。MyoD1核强阳性(G,200×)，ALK局部表达(H;200×)。I.FISH法检测TFCP2双色分离探针，显示分裂信号。 案例3 2021年5月，一名43岁的危地马拉女性患者，病史不明显，表现为发生于颧骨区域的快速生长的肿瘤。口外检查发现右侧颧骨区域有一个外生无蒂肿块，引起弥漫性肿胀和面部不对称。磁共振成像(MRI)显示一个低强度和等强度的软组织肿块，边界规则(图5A,B)。CT显示为广泛的不明确病变造成颧骨突的骨质破坏。行切口活检，并送标本进行组织病理学分析。镜下检查显示恶性肿瘤的特征是梭形细胞弥漫性增生，呈束状排列，混杂着上皮样细胞的聚集和束，胞浆嗜酸性，核深染，被纤维黏液样间质包围(图6A,B)。肿瘤内还可见多核肿瘤细胞和有丝分裂象。免疫组化结果显示vimentin、AE1/AE3、desmin和MyoD1阳性(图6C-E)，而myogenin阴性。此外，观察到ALK的灶性阳性(图6F)。考虑到临床病理和免疫组化特征(AE1/AE3,ALK,desmin和Myo-D1)，该肿瘤被诊断为上皮样RMS ALK阳性，高度怀疑RMS伴TFCP2易位，但由于无法获得石蜡块样本，未能在分子上证实。患者被转院接受肿瘤治疗，但后续情况不明。  图5.临床和影像学特征:A.MRIt1加权图像显示与软组织相关的低信号和等信号，t2加权图像(B)显示实性肿瘤成分伴高信号，边界明显规则。  图6.病例3组织病理及免疫组化特征:A.肿瘤由梭形细胞短束和上皮样细胞聚集组成(H&E,200×)。B.上皮样细胞，细胞核单一深染，胞浆嗜酸性(H&E，400×)。AE1/AE3弥漫性胞质阳性(C;200×)和desmin(D;400×)。E.MyoD1强核阳性(400×)。F.ALK灶性表达(400×)。 讨论 2017年，Watson等首次描述了以TFCP2重排为特征的“新的上皮样RMS”。此后，文献中还报道了其他此类罕见病例，使用了不同的术语，如骨内RMS、上皮样细胞和梭形细胞RMS伴FUS/EWSR1-TFCP2融合、FECT-TFCP2RMS、RMS伴FUS或TFCP2重排、RMS伴TFCP2融合。尽管术语不一致，所有作者都认为这是一个侵袭性肿瘤，以上皮样和梭形细胞形态为特征，具有显著的偏好颅面骨骼。然而，骨外肿瘤也有报道。到目前为止，英语文献中报道了27例TFCP2重排的HNRMS(表1)。大多数患者是三、四十岁的年轻人。然而，29.6%(8/27)的病例发生在儿童(19岁及以下)。中位诊断年龄为26岁(范围11-74岁)，轻度男性偏好。以骨内为主(92.5%;25/27)，下颌骨是最常见的病变部位(40.7%;11/27)，其次是上颌骨(14.8%;4/27)、颅骨和枕骨(11.1%;各3/27)。但是，有2例患者发生了颈部和口腔的软组织，但没有骨骼受屈的迹象。同样，我们的病例是在成年人，两名男性肿瘤位于上颌骨，一名女性肿瘤位于颧骨。病例1、2为骨内病变，病例3为软组织病变。 临床表现占55.5%(15/27)。大多数患者转诊为疼痛性肿胀并快速进展(10%;10/15)。其他体征和症状，如头痛，鼻塞，突眼和牙痛也被报道。在29.6%(8/27)的病例中发现了伴有TFCP2重排的HNRMS的影像学特征，大多数肿瘤被描述为大的溶骨性肿块，导致骨破坏和侵犯邻近组织，正如我们报道的3例病例中所观察到的。 显微镜下，85.2%的肿瘤(23/27)表现为梭形和上皮样细胞形态混合。一些病例还含有圆形或横纹肌样细胞(3/23;各13%)，混合梭形细胞和上皮样细胞。然而，4例(14.8%)的HNRMS与TFCP2重排细胞形态单一;两种细胞为上皮样细胞，一种为梭形细胞，另一种为圆形细胞。所有的病例显示梭形细胞形态和上皮样细胞形态的混合。病例1也可见病灶区有小圆形细胞。 此罕见病例的免疫组化特征为肌源性分化、细胞角蛋白和ALK表达。desmin，Myogenin，MyoD1分别为92.6%(25/27)、76.9%(20/26)和100%(23/23)。正如Xuetal和LeLoareretal所描述的那样，Desmin和MyoD1在大多数病例中比Myogenin更敏感，弥漫性阳性。此外，混合细胞形态和肌源性标记物阳性，AE1/AE3弥漫性强表达被认为是具有TFCP2重排的RMS的标志。在报告的病例中，AE1/AE3弥漫性阳性表达率84.6%(22/26)。88%的病例ALK免疫阳性(22/25)。我们的病例在肌源性免疫表型、AE1/AE3和ALK表达方面也有类似的发现。值得注意的是，与TFCP2重排的大多数RMS弥漫性表达相比，细胞角蛋白在大约50%的腺泡RMS中普遍阳性，尽管只是局部阳性。此外，还有上皮膜抗原(EMA)及角蛋白，包括CK7,CAM5.2和CK5/6，在TFCP2易位的RMS中也可以阳性。因此，考虑到角蛋白阳性传统上用于区分上皮性肿瘤和间叶肿瘤，这可能是一个潜在的诊断陷阱。具有TFCP2重排的RMS的临床病理和免疫组化特征使病理学家对该肿瘤的诊断具有挑战性。因此，骨内肿瘤的鉴别诊断包括转移性肉瘤样癌、间叶性软骨肉瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、去分化软骨肉瘤和平滑肌肉瘤。对于软组织肿瘤，恶性周围神经鞘肿瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、伴有EWSR1-PATZ1融合的梭形细胞和圆细胞肉瘤等鉴别诊断必须考虑。 这种RMS变体的分子改变的特征是FET-TFCP2和MEIS1-NCOA2融合。TFCP2易位的HNRMS与FUS和EWSR1基因融合的病例分别为59.2%(16/27)和3.7%(7/27)。这些基因是FET(FUS,EWS,TAF15)RNA结合蛋白家族的成员，在一些癌、肉瘤和急性白血病中参与与其他转录因子基因的有害基因组重排。TFCP2基因调控表皮生长因子受体(EGFR)的表达，加速乳腺癌中肿瘤细胞的运动、侵袭和转移。因此，Koutlas等人推测，FET-TFCP2融合的突变干细胞通过EWSR1或FUS形成肌源性表型，而TFCP2易位诱导肿瘤细胞侵袭转移，这可以解释RMS这一罕见变异具有侵袭性的临床行为。因此，我们在两个病例中证实了TFCP2的重排。不幸的是，在Case3中我们无法进行分子分析。然而，我们倾向于临床，镜检和免疫组织化学特征作为足够的证据来诊断此肿瘤。此外，在这种情况下，必须考虑到发展中国家的情况，因为分子检测的成本高且难以获得。 另一方面，MEIS1-NCOA2融合仅报道2例。两者均位于髂骨，特征为无细胞角蛋白和ALK表达的纯梭形细胞。HNRMS与MEIS1-NCOA2融合在文献中尚未有描述。4/8例(50%)ALK缺失。有趣的是，ALK抑制剂已被用作两例受TFCP2重排的RMS的患者的潜在靶治疗，尽管尚未有结论性结果报道。免疫组化检测ALK表达与ALK重排无关，似乎并不是所有患者都可以从ALK抑制剂的使用中获益。我们在病例中观察到ALK灶性免疫阳性。 TFCP2重排的RMS有可能扩散到区域淋巴结和远端淋巴结。27例TFCP2易位的HNRMS患者中，54.5%(12/22)发生局部和/或远处转移。尽管目前还没有针对这种侵袭性肿瘤的治疗方案，但大多数患者都采用了手术切除的治疗方法，其中可能包括化疗和/或放疗。2例患者采用ALK抑制剂治疗，1例采用联合化疗反应良好。中位随访时间为20个月，1~108个月，但未提供所有病例的随访资料。20/27例患者(74.1%)有效生存，其中25%的患者无疾病证据，35%的患者伴有肿瘤存活，40%的患者死亡。我们只报告了一例因病死亡的病例，随访信息为3个月。 最后，正如之前LeLoarer等人所讨论的，所谓的“上皮样横纹肌肉瘤”呈现纯粹的上皮样模式，通常发生软组织深层，很少表达上皮标志物。这种形态亚型与具有TFCP2重排的RMS特征形成对比;仅有3例呈纯上皮样形态。总之，TFCP2重排的HNRMS最近被归类为一个独立的实体，因为它对颅面骨、免疫组化和遗传改变的独特偏好。我们增加了2例分子证实的发生上颌骨的TFCP2易位病例和1例疑似软组织病例。显微镜下评估具有梭形细胞和上皮样细胞的高级别恶性肿瘤，以及肌源性标记物、AE1/AE3和ALK的共同表达是基本的诊断标准。TFCP2易位的分子检测是确定诊断的理想方法。此外，有限的随访信息表明这种罕见的RMS变异具有侵袭性行为和不良预后。 Rhabdomyosarcoma with TFCP2 Rearrangement or Typical Co-expression of AE1/AE3 and ALK: Report of Three New Cases in the Head and Neck Region and Literature Review. Karen Patricia Domínguez Gallagher et al. Head Neck Pathol. 2022. |
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