他汀类药物可增加新发2型糖尿病的风险 摘自《柳叶刀》

作者：Daniel I Swerdlow, David Preiss, Karoline B Kuchenbaecker,et al. [Dr David Preiss, BHF Glasgow Cardi

期刊：《Lancet》

文章种类：

摘要：

基因分析___HMG辅酶A还原酶抑制剂、2型糖尿病及体

背景：他汀类药物可增加新发2型糖尿病的风险。该研究中， 作者旨在评估他汀类药物对其药物靶点（3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶，HMGCR） 的抑制作用是否为新发2型糖尿病风险增加的原因。

方法：应用HMGCR基因的单核苷酸多态性，rs17238484 （用于主要分析）和rs12916（用于辅助分析），作为他汀类药物抑制HMGCR的标志，来研究这些变量与血脂、血糖、胰岛素浓度、体重、腰围及2型糖尿病的流行与发病之间的关系。采用荟萃分析结果，评估每一个降低密度脂蛋白等位基因复制位点的研究特异性效应。并将这些研究结果与另一项研究他汀类药物临床试验中新发2型糖尿病与体重变化数据的荟萃分析进行比较。采用荟萃分析评估他汀类药物在每项随机试验中的效应。

结果：研究数据来自43项基因研究中的223 463例受试者。每个rs17238484-G等位基因与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降低0.06 mmol/L（95%CI 0.05~0.07）有关，与增加的体重（0.30 kg，95%CI 0.18~0.43）、腰围（0.32 cm，95%CI 0.16~0.47）、血浆胰岛素浓度（1.62%，95%CI 0.53%~2.72%）和血糖浓度（0.23%，95%CI 0.02%~0.44%）有关。rs12916单核苷酸多态性与LDL-C、体重和腰围的关系与上述结果相似。rs17238484-G等位基因似乎与较高的2型糖尿病发病风险有关（每个G等位基因OR 1.02，95%CI 1.00~1.05）； rs12916-T等位基因与2型糖尿病发病风险相关性与前者一致（每个T等位基因OR 1.06，95%CI 1.03~1.09）。在纳入的129 170例患者中，他汀类药物在1年随访时可降低LDL-C水平0.92 mmol/L（95%CI 0.18~1.67），在平均随访4.2年时（范围 1.9~6.7年），在所有试验中体重增加0.24 kg（95%CI 0.10~0.38）；在设有安慰剂组或标准治疗组的对照试验中，体重增加0.33 kg（95%CI 0.24~0.42）； 在强化剂量与中等剂量的对比试验中，体重减少0.15 kg （95%CI -0.39~0.08）；在所有的试验中，新发2型糖尿病的发病风险增加（OR 1.12，95%CI 1.06~1.18）；在设有安慰剂或标准治疗组的对照试验中，OR 1.11（95%CI 1.03~1.20）；在强化剂量与中等剂量的对比试验中，OR 1.12（95%CI 1.04~1.22）。

结论：HMGCR抑制可部分解释由他汀类药物引起的2型糖尿病发病风险增高。

该研究的首席研究员是英国伦敦大学学院的Daniel Swerdlow博士和格拉斯哥大学的David Preiss博士。他们表示可能有新的机制可以解释糖尿病风险增加的问题。在该研究接受他汀类药物治疗的患者中，降低LDL水平和增加糖尿病风险的等位基因也和体重增加有关，这一增长虽然小但是有统计学意义的。比如说，每个单核苷酸多态性（SNP）的等位基因都会增加0.30kg体重。随机临床试验数据表明，接受他汀类药物治疗的患者平均体重增长为0.24kg，这和基因研究的结果是一致的。

Preiss博士表示，该研究合并了所有可获得的试验数据旨在明确他汀治疗对糖尿病风险影响的程度。目前我们发现的体重增长幅度很小，而且和临床无关，但是有可能和糖尿病风险增加有关。特别是相应的基因研究结果也证实了这些来自大型他汀临床试验的结果表明存在有关的机制性效应。Preiss博士表示，我们早就知道使用他汀类药物有新发糖尿病的风险。其他研究显示他汀的心血管获益超过该风险带来的损害。因此，我们可以继续推荐患者遵循指南接受他汀治疗。我们的研究并未改变这一现状。但是，确实有必要强调患者在接受他汀治疗的时候也应当尽可能的健康饮食和进行体育锻炼。另外，从学术角度而言，研究结果提示LDL水平和糖尿病风险之间关系尚需进一步研究证实。

	主要研究过程	不足之处
1	个体化随机对照试验（如JUPITER试验）。证实他汀有可能导致2型糖尿病的风险。	研究结果不一致，有阳性结果，也有阴性结果和中立结果
2	观察性研究发现2型糖尿病发生风险会随他汀药物使用的增加而增加	但结果存在混杂因素
3	随机对照试验的Meta分析发现他汀可能增加糖尿病的风险	但是糖尿病风险并不是主要终点，他汀种类不同，剂量不同，糖尿病定义也不同
4	随机对照Meta分析（他汀强化治疗与一般治疗对比），发现他汀与糖尿病的风险存在量效关系，即他汀剂量越大，糖尿病风险也越大	不确定糖尿病的风险是靶向效应还是脱靶效应
5	孟德尔随机试验。HMGCR基因变异和降LDL效应，BMI增加，胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。提示糖尿病效应是靶向效应

埃克塞特大学医学院的Timothy Frayling博士在随刊评论中表示，该研究的结果为他汀类药物的不良反应之争又提供了一个新的观点。这些结果之所以非常重要是因为它们提示，任何试图使他汀类药物更具靶向性和减少脱靶效应的方法和手段都不会降低其致糖尿病风险的副作用。

2012年FDA要求修改他汀类药物的说明书，警示该类药物可能会引起血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高。

本文共同第一作者、UCL心血管科学研究所的Daniel Swerdlow博士解释说：“相同肝酶的编码基因中的常见变异，与更低的LDL-胆固醇相关。将来自220000个人的信息整合，我们发现，这些遗传变异还与较高体重和稍高的2型糖尿病风险有关。这些影响比他汀类药物治疗效果小很多，但是遗传学研究结果表明，试验分析中观察到的体重增加和糖尿病风险，与他汀类药物的已知作用机制有关，而不是其他意想不到的影响。”

本文共同资深作者、UCL心血管科学研究所主任Aroon Hingorani教授称：“我们遗传学研究的结果，有助于解释他汀类药物增加体重和糖尿病风险的机制。然而，遗传变异的影响要比他汀类药物的效果低很多个数量级。这项研究中还没有任何迹象指出，一个人的基因组成将显著影响他们对他汀类药物治疗的临床反应。他汀类药物应该继续被指定使用，而无需任何形式的基因检测。”

目前来自英国国家健康研究所和Health and Care Excellence (NICE)的指南，把初发糖尿病的已知风险考虑在内，建议在未来10年，应该给具有心血管疾病患病风险更高的人，提供他汀类药物治疗。也可以给那些有心脏病或中风的人推荐他汀类药物，来降低未来事件的风险。他汀类药物可有效地降低糖尿病患者的心血管事件。

本文共同资深作者、格拉斯哥大学心血管和医学科学研究所的Naveed Sattar教授指出：“以前的分析表明，他汀类药物对心血管的好处，远远超过初发2型糖尿病的风险。然而，许多符合他汀类治疗条件的患者，也可通过改变生活方式而受益，包括增加体育活动、健康饮食和戒烟。这项研究中所看到的体重和糖尿病风险适度增加，可以通过更健康的饮食和生活方式得以缓解。当与患者讨论这些问题时，强化生活方式改变的重要性，将进一步增强他汀类药物预防心脏病和中风的益处。”