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作者：复旦大学附属华山医院心内科 李勇 李勇教授
USPSTF检索了自1946年以来Ovid MEDLINE、自1991年以来Cochrane 对照临床试验注册中心和2005年以来Cochrane系统回顾等数据库至2016年6月的全部在无心血管疾病事件的成年人中所完成的他汀药物治疗的随机对照临床试验（包括他汀药物与安慰剂对比、他汀固定剂量他汀与递增剂量对比，以及他汀较低剂量与较高剂量对比）。在对所有检索结果进行质量评估后采用随机影响meta分析方法汇总。结果显示：19个比较了他汀与安慰剂或不用他汀的临床试验（(n = 71 344）汇总数据表明，他汀治疗能降低所有原因的死亡达14%（RR=0.86，95%CI 0.80-0.93），降低心血管原因的死亡达31%（RR=0.69，95%CI 0.54-0.88），降低脑卒中29%（RR=0.71，95%CI 0.62-0.82），降低心肌梗死 36%（RR=0.64，95%CI 0.57-0.71）以及降低联合心血管转归终点达30%（RR=0.70，95%CI 0.63-0.78）。在不同人群（性别、年龄和种族）以及临床亚组（包括胆固醇水平不高的亚组）中，他汀治疗得到一致的临床获益，并且，基线心血管风险越高的患者，他汀治疗的绝对获益越大。他汀治疗与严重不良反应风险（RR=0.99，95%CI 0.94-1.04），以及肌痛（RR=0.96，95%CI 0.79-1.16）、肝脏相关损伤（RR=1.10，95%CI 0.90-1.35）、任何恶性肿瘤（RR=1.02，95%CI 0.90-1.16）的增加均无显著关联。总体上，新发糖尿病风险亦无显著增加（RR=1.05，95%CI 0.91-1.20）；然而，对于新发糖尿病的风险而言，这些临床试验的结果在统计学上存在异质性，其中一个研究发现高强度他汀治疗可显著增加新发糖尿病的风险（RR=1.25，95%CI 1.05-1.49）。USPSTF的系统分析评估没有显示基于不同强度他汀治疗对心血管疾病一级预防作用的显著差别。然而，所有心血管疾病一级预防的他汀治疗临床试验均未纳入75岁以上的受试者，因此，对于≥75岁人群中他汀药物作为心血管疾病一级预防的获益/不利尚缺乏资料，无从评估。 USPSTF得出结论：建议对同时具备以下3个标准而无心血管疾病史成人启动低-中剂量他汀药物治疗：
目前的证据尚不足以评估启动他汀治疗对75岁以上无心血管疾病史的老年人的利弊权衡。 USPSTF特別指出，在临床实践中，对于他汀治疗用于无心血管疾病人群的一级预防，临床医师与患者的沟通至关重要。只有患者对其今后10年或终生心血管疾病风险的危害，接受他汀治疗后可能的获益和风险，以及需要每天坚持服药等有了清晰了解并高度认可后，才可选择启动他汀治疗以预防心血管疾病事件。 2016的USPSTF关于他汀药物用于成人心血管疾病一级预防的建议声明，再次强调了心血管危险评估而不仅仅是血胆固醇水平作为启动他汀治疗的主要条件。因为心血管疾病风险相对下降与血LDL-C降低幅度直接相关，而心血管疾病发病率的绝对下降更大程度上是与基线心血管疾病总体风险有关。因此，对不同心血管疾病总体风险的患者来说，同样幅度的LDL-C降低可获得相似的心血管疾病相对风险降低，然而，对同时合并多重危险因素（基线心血管疾病危险更高）的患者，心血管疾病绝对风险降低更大，临床转归获益更多。因此，作为心血管疾病一级预防的他汀治疗，临床医师必须重视对患者的总体心血管风险水平的评估，尤其对存在多个危险因素的中青年患者，应评估其终生心血管疾病风险，以使其获得更早的他汀治疗，获得更大的心血管疾病绝对风险降低。 尽管他汀治疗对没有心血管疾病史而存在多种心血管疾病危险因素且心血管疾病风险评估为中危以上的患者能带来一定程度的临床转归获益。但是，临床上作为心血管疾病一级预防的他汀治疗还有很多问题需要进一步研究加以明确。 他汀治疗对总体心血管风险较高的患者能获得更多。那么，心血管疾病风险中危或低危的人群就不需要他汀治疗作为心血管疾病一级预防的策略了吗？ 新近发表的HOPE-3研究显示，对于无心血管疾病史但存在2个危险因素的心血管疾病风险处于低-中危的人群，他汀治疗能显著降低心血管不良转归事件，且他汀治疗的获益与基线LDL-C水平、基线SBP水平、年龄和性别无关。如此看来，心血管疾病中危和低危的患者也应该考虑他汀治疗以改善心血管临床预后。如果将他汀治疗作为中危或低危的心血管疾病风险人群的一级预防的有效策略，那么是不是40岁以上的健康人可考虑使用？对这些心血管疾病风险中危或低危人群，只要服用他汀药物即可？是否还需要强调血脂水平的管理呢？ 所有的流行病学数据都显示，年龄是心血管疾病风险增高的一个独立危险因素。USPSTF的系统评估分析显示，无心血管疾病史的40-75岁且10年心血管疾病风险≥10%的患者均能从他汀治疗中获益，且在基线心血管疾病风险较高人群中，他汀治疗心血管绝对获益更大。如果他汀治疗不仅仅是为了LDL-C降低，还为了降低总体心血管疾病风险，那么，他汀治疗能够控制或降低由于年龄增大而导致的心血管疾病风险吗？那些年龄＞75岁而胆固醇水平不高且无其它心血管疾病危险因素的患者是否能从他汀治疗中获益？ 新近一项针对≥70岁老年人的他汀治疗用于心血管疾病一级预防的临床试验启动，STAREE研究纳入无心血管疾病且无糖尿病的≥70岁老年人，随机分组接受40 mg阿托伐他汀或安慰剂治疗，以死亡 痴呆 残障进展及主要不良心血管事件（心肌梗死 脑卒中 心血管死亡）二个方面来考察他汀是否对老年人的临床转归影响。STAREE研究预计将于2020年发表结果。 即使目前的系统分析评估显示他汀治疗作为心血管疾病的一级预防策略是有效的，还要考虑长期坚持服用他汀药物的依从性、不良反应以及成本效益比。USPSTF建议声明中明确主张低-中剂量他汀药物用于心血管疾病的一级预防，这种理念在临床上应该是可以接受的。但是，作为尚未发生过心血管事件的人群，安全性的保障是临床预防策略的基础和药物选择的首要考虑。尽管已经有的随机对照研究未显示明显增加严重不良反应事件，然而，已有研究显示新发糖尿病增加，此外，他汀药物的上市后临床安全性监测提示降胆固醇治疗与老年人的认知功能恶化可能有关。因此，他汀治疗对心血管疾病低危人群尤其是老年患者，更需要严谨的更长时间随访观察的研究提供安全和有效的确凿证据。 |
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