胎儿致死性成骨发育不全一例

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广州伊丽莎白妇产科医院VIP门诊

陈敏主任
出诊时间：周六上午
门诊地址：广州市荔湾区康王中路484号

摘要 成骨发育不全（Osteogenesis imperfecta OI）是一结缔组织异常的异质性基因疾病。I型胶原定量或定性的异常是形成此病的病理遗传基础，这些异常是由合成胶原蛋白或酶的基因发生突变引起的。本文报道一例在宫内经超声诊断胎儿成骨发育不全的病例，产前超声发现胎儿长骨多发骨折并弯曲变形缩短，胸腔狭小。引产后胎儿行CT、X线检查及基因分子学检测进一步确诊。我们应用新一代测序分析外显子组，没有发现与I，II，III，IV，VII等OI相关亚型的突变基因，需行进一步研究。

关键词 成骨发育不全；B超 ；X 线；CT;；基因诊断 ；二代测序

孕妇39岁，孕6产1，2年前顺产一女，现体健，本次于孕27+3周至我院行孕中晚胎儿产前筛查（Ⅲ级）B超检查。超声显示：子宫内见一个羊膜囊，单胎，胎心率132次/分。双顶径69mm，头围241mm，腹围212mm，肱骨29mm，桡骨28mm，股骨24mm，尺骨31mm，胫骨18mm，腓骨20mm；股骨、胫骨、腓骨成角弯曲，肱骨见骨折。胎重约607g，羊水最大深度为51mm。超声软指标异常示四肢管状骨短小。胎儿形态学指标示胸腔狭小。超声提示：子宫内妊娠，胎儿大小如孕21+5周，单活胎；拟致死性成骨发育不全可能性大，建议遗传咨询。

遗传咨询后孕妇决定终止妊娠，引产同时脐带血穿刺取胎儿血行单基因遗传病（成骨不全）相关基因检测。于孕27+6周引产一死男婴，体重410g，身长25cm，外观呈侏儒型，眼距增宽，双上肢及下肢向内侧弯曲。基因检测结果示：在COL1A1基因的编码区发现1个错义变异（p.Thr1075Ala）和1个同义变异（p.Thr766Thr），在COL1A2基因的编码区发现2个同义变异（p.Pro482Pro，p.Pro549Ala），在CRTAP基因的编码区发现2个同义变异（p.Leu71Leu，p.Asp178Asp），均为已知的多态性位点。因此在COL1A1、COL1A2、CRTAP基因编码区未发现送检样本存在致病性突变。

引产后胎儿行X线及CT检查并三维重建，可见胎儿颅骨骨化不全，骨密度减低；四肢管状骨缩短、增粗，并向内侧弯曲，呈弓形改变，双足内翻；双侧肱骨、股骨及左侧尺骨粗细不均，见多发陈旧性骨折并大量骨痂形成；双侧肋骨扁平，见多发骨折并骨痂形成，呈不连续性串珠样改变；胸部变形，心胸比增大，约为0.65；椎体形态未见明确异常；髂骨长约16.0mm，宽约15.0mm，长/宽比约1.06 。

讨论：成骨发育不全（osteogenesis imperfecta ，OI）又称为脆骨病或脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，其总发病率约为1/25000[1]，其临床表现是以骨脆性增高，结缔组织异常为特点，从无明显临床症状到宫内致死性骨骼畸形不同程度临床表现[1]。Sillence 等根据其不同的临床表现，将OI分为Ⅰ-Ⅳ型，2004年又新增了Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型，其中Ⅰ型临床症状最轻，Ⅱ型为致死性骨骼发育障碍性疾病，为OI中最严重的类型。

成骨不全Ⅱ型在产前超声检查是最易发现的类型，高分辨率的超声检查可于孕14～16周即可筛查出[2]，胎儿期表现为严重四肢短肢畸形、多发性骨折、长骨弯曲成角、颅骨骨化不全、胸廓狭窄[3]，通常在胎儿期发生死亡，即使出生后也不能存活，常因胸廓变形狭小，肺发育不良而于新生儿期死亡。

本例患者曾于孕15周在外院行B超检查，胎儿未见明确异常。27周于我院常规产前筛查时发现：（1）肱骨29mm，桡骨28mm，股骨24mm，尺骨31mm，胫骨18mm，腓骨20mm，四肢所有长骨长度均＜正常孕周的4倍标准差，增粗并弯曲，股骨长/腹围（FL/AC）比值为0.11（＜0.16），均提示可能为致死性骨发育畸形[4，5]；（2）双侧肱骨见多发骨折，颅骨骨化不全，回声减低，胸腔狭小，提示为成骨不全Ⅱ型可能性大。

根据影像学特征，可将成骨不全Ⅱ型分为 II-A, II-B and II-C（Sillence 等,1984）[5]。引产后行X线及CT检查见胎儿四肢骨短小增粗，呈弓形改变，肱骨、股骨及尺骨见多发骨折，颅骨骨化不全，肋骨呈不连续串珠样改变，符合成骨发育不全II-B 影像学表现，并进一步证实了超声诊断的正确。

成骨发育不全是一种遗传性疾病，大部分为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。现已在所有类型的成骨不全中发现COL1A1 、COL1A2 、 CRTAP等基因突变，使I型胶原蛋白发生结构变异，而引起不同的临床症状。2006年-2013年若干科研工作者又分别发现了LEPRE1、PPIB、SERPINH1、FKBP10、SP7、SERPINF1等基因突变可致胎儿成骨不全[6,-8]。本例送检胎儿血标本行基因检测结果示：在COL1A1、COL1A2、CRTAP基因编码区未发现送检样本存在致病性突变。由于本例病例产前B超诊断与产后胎儿影像学检查结果均符合致死性成骨发育不全表现，诊断基本可以明确。孕妇2年前顺产一正常女婴，现体健，鉴于本病例分子诊断只是针对某几种特定基因序列进行检测，故推断此胎儿致死性成骨不全可能为其他类型基因突变或者目前尚未发现的新发基因突变所致。文献报道这些新发基因突变再发生率很低，但也些学者认为能达到6%[9]。因此我们可进一步行胎儿全基因组测序，并其父母及胞姐全基因组测序，期望能找到新发的致病突变基因，为以后分子遗传学诊断成骨发育不全提供依据。

秘陈敏母胎医学