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神外前沿讯，很多人对脑胶质瘤谈虎色变，认为就是恶性程度最高的“脑癌”，但复旦大学附属华山医院的吴劲松教授却提出了一个大胆的新观念，低级别的脑胶质瘤应该称之为慢性的肿瘤性疾病。 因为吴劲松教授的团队，可以通过以手术为主的综合治疗，使得低级别胶质瘤（2-3级）患者的十年存活率超过70%甚至80%。尤其是IDH1突变、1p/19q共缺失的少枝胶质瘤，如果手术的切除率能够达到90%甚至100%，那么患者有质量的生存期大多能超过十年。长期随访数据显示，部分患者生存期可以超过二十年。 吴劲松教授低调务实，缜密严谨，我们的访谈从恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM）开始的，但吴劲松教授对这个业界热门研究领域，似乎并没有太大兴趣，而是希望在能够让患者明显受益的、也能够让神外医生获得成就感的低级别胶质瘤领域“做些文章”。 吴劲松教授目前是复旦大学附属华山医院神经外科脑胶质瘤专业组长，同时担任华山医院超高场强iMRI数字一体化神经外科手术中心负责人。 在中国的神经外科领域，吴劲松教授最近有两件事情比较出名。第一是主持绘制出中国首个胶质瘤诊疗流程图，第二是在今年国庆假期登上了海拔8201米的卓奥友峰。 以下是《神外前沿》与吴劲松教授的对话实录： 神外前沿：现在大家比较关注高级别胶质瘤，到了胶质母细胞瘤（GBM）这个阶段，平均中位生存期只有14个月，在胶质母细胞瘤治疗上，目前有什么新的探索和进展？ 吴劲松：首先，14个月这个数字，并不是绝对的， 也有报道是19个月的，但总的来说五年存活时间确实不长。从治疗角度来讲，手术、放疗和化疗，这三种治疗，大家还是认可其有效性的，虽然疗效尚不乐观。 比如手术做了之后，病人可以延长几个月的生存期，放疗也是一样的，化疗比较精确的研究是：替莫唑胺（TMZ）的化疗可以延长两个半月生存期，这是有三期临床试验证实的。 手术对于患者生存期影响的前瞻性设盲评估比较困难，但越来越多的回顾性队列研究证明手术切除率的提高，肯定是可以延长生存时间的。 其他治疗手段，大家都寄予很多希望，但目前情况，还远未成功。比如说大家曾寄予很大希望的分子靶向治疗，对肿瘤的不同标志物或信号通路，在蛋白水平的或基因水平的，或者在其他水平的。 我查了一下，现在胶质瘤相关的靶向药物或者靶向与化疗药物相结合的二期和三期临床试验有200多项，主要集中在美国和欧洲，但目前为止没有一项三期临床试验显示出阳性的结果。 神外前沿：FDA批准过的分子靶向药物，现在效果如何？ 吴劲松：美国FDA对胶质瘤的治疗，目前只批出了两项靶向治疗药物，其中一个是贝伐单抗（Bevacizumab），血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。当时做三期临床试验还没有结束，但是这个药物能够使得影像学上肿瘤转归迅速改善，所以FDA就在临床试验专家的欣喜若狂的状态下，没有等到临床试验完成，就批准了这个药物。 后来证实这是一个美丽的错误。贝伐单抗是一个血管内皮生长因子抑制剂。患者在用药后，原先MRI T1W影像上的强化区域迅速消退，瘤周水肿也显著缓解，患者原先的颅高压症状和局灶性神经功能障碍得到改善。但其实肿瘤细胞还在，只是因为血管内皮得到了一定的修复，使得影像学上血脑屏障破坏所造成的肿瘤强化看不到了，并且肿瘤引起的血管炎性或细胞毒性水肿反应也减轻了。因为影像学和临床症状均改善了，当时医生以为贝伐单抗是很有效的GBM靶向治疗药物。但后来进一步的前瞻性设盲三期临床试验证实，单纯的增加贝伐单抗仅能延长患者的肿瘤复发时间（PFS），但并不延长患者总生存期（OS）。目前贝伐单抗还是多采用与替膜唑胺联合给要的方案。 FDA批准的另外一个治疗胶质瘤的药物是mTOR信号通路抑制剂依维莫司，目前只针对室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。SEGA是结节病在脑内表现为，可以出现多发性脑内结节，以及室管膜下巨细胞星形细胞瘤。 依维莫司是针对mTOR信号通路蛋白表达的抑制剂，因为SEGA发病率比较低，属于罕见病，疾病基因相对来说也比较清晰，但这个药很贵。 其他治疗胶质瘤的靶向药物目前没有看到肯定的三期临床的阳性结果，非常遗憾。 很多医生对于分子靶向药物还是充满信心的，但前景还是非常曲折的。脑胶质瘤的靶向治疗中，目前我们还没有看到像肺癌的EGFR的抑制剂、针对乳腺癌HER2的赫赛汀等具有明星效应的药物。 吴劲松教授于2016年10月4日上午七点十五分登顶喜马拉雅山脉海拔8201m的卓奥友峰，手持复旦大学、华山医院和神经外科的LOGO 神外前沿：业界比较关注的免疫治疗有什么进展？ 吴劲松：（手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的）第五种肿瘤治疗技术就是免疫治疗，现在认为很有希望， 包括之前在CNS等一线杂志上发了不少文章，包括PD1、PDL1的抑制剂，包括基因修饰的T细胞C-Art等治疗，似乎又让人看到了曙光。而且这种治疗看似对血液系统肿瘤、黑色素瘤有鼓舞人心的治疗作用，一些疾病得到了明显的缓解，甚至出现了“治愈”的表现。 但脑胶质瘤要复杂的多，因为血液系统肿瘤的微环境相对简单一些，是在体液当中，治疗反应相对比较明显一些。胶质瘤的微环境远远要比血液系统肿瘤复杂，而且具有高度异质性，所以免疫治疗很困难，到目前为止依旧没有看到成功的曙光。 神外前沿：还有一些其他的什么办法吗？ 吴劲松：还有一些物理治疗，对胶质母细胞瘤采用电磁场干扰（TTF）的方法，TTF的机理一开始大家不是很理解，但后来也能接受，就好像我们放疗用电离辐射杀有丝分裂期肿瘤细胞一样，TTF也是一样的道理，以磁场转化的方式对细胞有丝分裂期进行干扰，造成细胞的凋亡或死亡。 这个似乎机理上也讲的通，但是国内目前情况是没有批准使用，远期效应怎么样也不知道。但其在国外的三期临床试验是通过了的。也算是物理治疗中的一种。 很多新的方法一开始的时候都说好，做动物实验的时候也觉得很好，因为动物实验的肿瘤模型相对人体而言比较简单。比如肿瘤细胞株种植在裸小鼠皮下，或脑内，但是人体系统太复杂了，人体有三十亿个碱基对，胶质瘤是个多基因病，迄今我们还没有搞清楚究竟有多少个基因发生了多大的变化。 据说放疗前胶质瘤可能仅有有几十个、几百个基因突变位点，放疗后可能增加至几千甚至几万个 。这些突变构成了极其复杂的动态网络。哪些是核心靶点？针对某个或某几个突变位点的靶向治疗如何影响整个分子网络？ 神外前沿：TTF确实在国内没有开展，但据我们了解在美国日本等，已经开始临床治疗？ 吴劲松：美国TTF的三期临床试验已经结束了，现在做为收费技术了。但可能又像贝伐单抗一样，刚开始时，大家对它认识还不是那么深，以后可能又会发现一些新问题，我觉得应该慎重看待。 神外前沿：低级别胶质瘤患者很担心术后复发和假性进展，在手术和化疗中，哪些手段会起决定性的作用？ 吴劲松：低级别胶质瘤是一个值得治疗的疾病，从外科医生角度来看，低级别胶质瘤的治疗更能给神外医生带来职业的成就感，因为它是手术能够明显延长生存时间的一类疾病。 所以我们把高级别胶质瘤称为脑癌，把低级别胶质瘤可以称为一种慢性肿瘤状态。合理的治疗，特别是最大程度安全手术，可以让病人的十年存活率超过70%甚至80%。比如低级别的IDH1突变、1p/19q共缺失的少枝胶质瘤，如果手术的切除率能够达到90%甚至100%，那么病人活10年、20年、30年的情况，临床都有见到。 如果一个肿瘤患者术后能够活20年，那么这个肿瘤不应该称为恶性肿瘤，而应该叫慢性的肿瘤性疾病。 低级别胶质瘤的手术治疗很关键，如果切除干净了，病人长期病程可以很稳定。但是要权衡的就是肿瘤切除干净后，病人生存时间延长了，但不能让病人致残，例如瘫痪在床，不会说话或者智力受到影响，以至不能回归社会，如果这样生活20年有多痛苦？ 所以这个时候的平衡，就是要最大程度安全地切除肿瘤，降低肿瘤细胞负荷。在后期的综合治疗上，尽可能保存患者功能。比如一些年轻患者，可以用化疗推迟放疗的介入，这样可能对认知功能的保护会有帮助。已有不少临床研究证实放疗会引起一部分患者的远期认知功能减退。 总之，低级别胶质瘤的治疗，精准外科可以承担很重要的角色。 神外前沿：对低级别胶质瘤的界定是什么，是二级三级吗，因为一级通常不用放化疗治疗？ 吴劲松：一级发病率很低，儿童先天性多见，手术可以根治。刚才我们谈到的低级别胶质瘤是指的是二到三级的胶质瘤。 二级三级，原来组织病理学上称为lower grade，较低级别的胶质瘤。现在又有一种分子病理诊断，最新WHO2016版中强调了分子分型。 这时候我们谈低级别胶质瘤有可能包含两层意思，一个是组织病理学上主要为二级的，部分为三级的胶质瘤，符合lower grade较低级别的胶质瘤；第二个就是分子病理预后指标是比较优越的，比如IDH突变，1p/19q共缺失的，ATRX突变等，这一类的病人预期寿命可以在10年以上。 这种病人我们也称之为低级别胶质瘤。不仅仅按组织病理学来分级了。所以我们现在强调胶质瘤也要做分子诊断，不能满足于一个普通的组织病理学诊断。 神外前沿：但是现在分子病理的成本很高，会不会给患者带来经济负担？ 吴劲松：成本可以控制的，要看怎么做，如果胶质瘤要做全基因测序，那就要几万元了，如果只做一个已知基因的检测可能就一两万，取决于芯片大规模生产的成本降低。现在有的芯片一次可以检测几十个甚至200个以上的生物标记物。 神外前沿：如果价格可以接受的话，分子病理应该成为胶质瘤诊断的标配？ 吴劲松：以中国国力，分子病理应该是个标准，特别是地区级中心医院，一定要具备分子病理的诊断平台和技术。比如PCR、FISH、甚至二代基因测序，因为已经写到2016版WHO指南中去了。 神外前沿：有人认为华山的手术风格是尽量保存功能，但保存功能而减少切除率，会不会造成肿瘤复发率的提升？ 吴劲松：手术致残率明显降低，会不会影响患者生存率的改善？ 实际上从我们前期做的几个临床试验来看，结果恰恰相反。有一篇文章曾经报道过，术后患者的生活质量和他的预期寿命是呈正相关的。这也可以理解，一个病人如果躺在床上，生活不能自理，可能会发生褥疮、肺炎；如果病人是一个低级别胶质瘤，术后长期生存中失去社会适应能力的话，可能会出现心理抑郁等状态，所以预期生命会大大缩短，这是有文献证实的。 从这点来看，保存神经功能和延长患者生存时间并没有理论上的矛盾。实际上我们几个临床试验做下来都证实，用了多模态脑功能精准定位与保护新技术，非但肿瘤切除率没有降低，反而提高了。病人神经功能保存的同时，生存时间也延长了。这些具体数据都有文章发表过了，国外研究也差不多是这个样子。 神外前沿：提高手术精准程度，要通过几种途径？ 吴劲松：最实用的技术就是手术导航。就像开车一样，有了导航之后开车自然就准了。其他的办法还有肿瘤的染色剂，我们称之为术中荧光，可以把显微镜下肉眼不易分辨的肿瘤通过荧光颜色的办法显示出来，这也有助于提高手术切除率。 还有现在比较热的术中磁共振，手术进程中就可以实时扫描。数字化手术室都集成了这些设备，现在国内已经有十几家医院有了高场强术中磁共振了。这些技术手段都有助于精确手术。 神外前沿：华山医院在胶质瘤治疗上有什么独特的优势吗？ 吴劲松：华山脑胶质瘤中心的优势在于平台、制度、人才。 首先我们有好的平台，我们有以高场强术中核磁为主的数字一体化手术室，集成了各种功能影像、神经导航、手术显微镜、超声刀等数字化手术设备。 第二个是华山制度的优势，我们有很好的神经肿瘤MDT团队。一些难治性的肿瘤、复杂的肿瘤、复发挽救治疗的肿瘤，不是靠一个医生一个学科就能胜任的，我们现在可以通过多学科MDT的制度模式，真正实现“以病人为中心”的医疗服务。 第三是人才优势，像华山医院和天坛医院，这样顶级的神经外科医院，有很好的人才培养机制，从低年住院医生、到中年主治医师，再到高年教授，有很好的人才梯度。此外还包括医疗服务过程中的护理和人性关怀等。医疗不仅仅是一个冷冰冰的技术体系，同时也是人对人的一个充满温馨的服务。 神外前沿：化疗中的替莫唑胺的效果，如何评价？ 吴劲松：化疗药物不像靶向药物那样有指向性，所有的化疗药物都有这样一个特点，替莫唑胺也是一样的，它本身是一个烷化剂，主要通过杀伤肿瘤的DNA来杀死肿瘤细胞。 现在认为替莫唑胺的使用，预期寿命可以延长2.5个月，这2.5个月如果单独从字面上来解释的话，的确是一个不是很让人满意的临床试验结果。但是考虑到胶质母细胞瘤，文献报道平均生存期只有14个月左右，在这个基数上如果病人能平均多活2.5个月，那统计学上的差异还是非常明显的。 它的试验结果，大家都是认可的，这是一个标准治疗。任何胶质瘤新的疗法的比较，都绕不开替莫唑胺。基本上都要把替莫唑胺的标准治疗作为对照组，否则临床试验无法通过伦理。 所以从学术上，替莫唑胺的地位还是比较高的。当然，现在认为替莫唑胺的有效主要针对MGMT启动子甲基化的病人，或者就是 CpG岛甲基化的病人，这部分病人的效果可能比较好。 概率有多高呢，从我们华山医院自己分子病理诊断来看，MGMT启动子甲基化的概率在30-40%左右，肯定没有超过50%，这部分病人理论上从替莫唑胺的化疗中受益的可能性就非常大。 剩下那部分病人从替莫唑胺化疗中受益就非常有限。考虑到整个替莫唑胺的治疗可能要10来万的费用，这时候要不要推荐病人使用，取决于很多外界因素，比如说如果很贫穷的病人，药物又不能纳入医保报销的，因为各地医保执行力度不一样，那医生会犹豫。 所以我们一再强调分子诊断的价值，比如在MGMT启动子甲基化的检测，在华山医院也就是800元左右，但是可以帮助判断日后是不是要用十几万的药。我觉得这个诊断应该不是很贵。我们分子诊断几个核心指标，比如IDH1、1p/19q、MGMT等加在一起可能收4000元左右。这应该是很多患者可以承受的。 神外前沿：您曾经绘制了一个脑胶质瘤诊疗流程图，这个是什么初衷呢？ 吴劲松：因为美国NCCN指南的流程图大家反响比较好，每年流程图都会更新，我们中国的胶质瘤指南已经做到了第三个版本了，前两个版本都没有流程图，因为专家们的注意力主要在文字的完善上。 第三版的主编是毛颖教授，名誉主编是周良辅院士。他们就提出，是不是我们可以有中国人自己的诊疗流程图？中国人喜欢贴挂历，医生办公室里也喜欢贴大幅的解剖图。按照这个思路，我们设计了一张海报式的流程图。流程图毕竟比看文字要流畅，不是每个神经外科医生都能逐字逐句地推敲指南，但流程图就能明确告诉他们，什么时候应该实施什么诊疗步骤。
吴劲松：一目了然。 神外前沿：也起到了同指南一样的效力？ 吴劲松：对，流程图完全是基于指南文字的内容，根据这个设置的路径。 神外前沿：有个医学伦理上的问题，有些病人或专家认为，恶性胶质瘤现在没有很好的治疗手段，投入很多但难见效果，这个问题怎么看？ 吴劲松：人类能不能战胜肿瘤，这个问题我们也是深思熟虑过的。其实整体上看，还没有看到战胜肿瘤的希望，除了少数单基因的肿瘤以外，那个相对比较简单。 为什么难以战胜肿瘤，肿瘤本质上是一个基因事件，是人的基因型的一种改变，这种改变可能是突变，也可能是修饰，或表观遗传学上的一些变化，最终表现为表型的变化。如果按照达尔文自然选择的理论，生物个体无时无刻不在发生着DNA的变异，这完全是随机概率事件，而肿瘤又是多点基因事件。肿瘤自身构成一个极其复杂的系统。自然选择是一把无情的剪刀。战胜肿瘤对人类来说是一个严峻的挑战，胶质瘤也不例外。 但不是说不去做，很多看似不可能的事情，其实人类在短短三百年的科学史里都突破了，所以还是应该去努力。 另外，作为医生来说，可能我们目前战胜不了肿瘤，但我们还是可以做很多事情。我们经常说一句话：“偶尔治愈，经常缓解，时时宽慰”。就是这个道理，肿瘤病人我们可能无法治愈，但是可以缓解患者症状，可以改善患者生活质量，可以想办法让病人活的更长。医生还是可以做很多事情。这是目前临床肿瘤医疗的实际情况。 神外前沿：胶质瘤的治疗中，未来会有哪些重大突破呢？ 吴劲松：“精准医学”可能会带来新的希望。 吴劲松，医学博士，主任医师，博士生导师。上海市卫生系统优秀学科带头人；华山神经外科脑胶质瘤专业组长；师从周良辅院士和陈衔城教授，长期从事脑胶质瘤外科的临床与基础研究；二十年间创新“多模态脑功能精准定位与保护技术体系”，降低脑功能区手术致残率至原先1/10；曾获美国神经外科医师协会’2013神经肿瘤奖（Journal of Neuro-Oncology Award）等。 目前，吴劲松医生担任华山医院超高场强iMRI数字一体化神经外科手术中心负责人。高场强iMRI数字一体化神经外科手术代表了世界神经外科的未来，其借助数字化医学影像技术，数字化手术设备与显微器械，医疗信息的网络化集成与共享等关键技术，实施精确、定量、实时的颅脑手术。这是目前最安全、彻底、高效的脑肿瘤个体化外科解决方案。 |
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