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感染在重症患者中发病率较高，是重要的死亡原因之一[1]。但在重症感染的诊疗过程中，临床医师仍存在较多误区，例如忽视炎症与感染的鉴别诊断，不加区分地给予抗生素治疗；忽视感染部位筛查及病原学送检，一套抗感染方案应用于所有患者；忽视临床症状体征，简单地将病原学结果作为'金标准'；更常见的是，完全照搬指南意见，或将重症感染与耐药菌感染混为一谈，导致不必要的抗生素暴露，增加了细菌耐药性的产生[2]。此外，感染的严重程度与致病菌的耐药性完全是2个概念，重症感染并不能和耐药细菌感染'划等号'，因此，重症感染患者并不意味着必须使用广谱抗生素。制定本流程的目的在于规范重症感染的诊疗过程，从明确感染严重程度、确定感染部位入手，逐层推进，提倡感染部位导向的抗感染治疗，并遵循药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）理论，规范应用抗生素，结合临床反应及前降钙素原等辅助检查结果评估抗感染治疗效果，形成'诊断-治疗-评估-调整'密不可分的闭环模式，以期提升感染治愈率、降低死亡率，同时减少细菌耐药的产生。流程分为2部分：初始经验性抗感染流程和抗感染方案评估流程。 一、初始经验性抗感染流程 （一）判断是否重症感染 对于重症患者而言，无论感染本身的严重程度如何，只要存在远隔脏器功能损害，就认为是重症感染。本流程中重症感染的界定标准借鉴了2016年公布的脓毒症（sepsis）3.0指南[3]，即：当序贯性器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）的变化（ΔSOFA评分）≥2时，可以认为感染患者出现了器官衰竭的急性变化，sepsis 3.0=感染＋△SOFA≥2。感染性休克定义为在sepsis和充分液体复苏的基础上，采用血管升压药物才能使平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）维持在65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，并且血乳酸水平>2 mmol/L。收缩压（systolic blood pressure，SBP）≤100 mmHg、呼吸频率≥22次/min、意识改变，这3个数据被称为快速序贯性器官性功能衰竭评分（quick SOFA，qSOFA），是最容易体现疑似感染患者不良预后的指标。 （二）筛查可疑感染部位 在应用抗感染药物前留取三大常规、血培养；立即抽血送检降钙素原（procalcitonin，PCT），并在6~24 h后复查。同时根据临床症状、体征进行可疑感染部位筛查。 当出现咳嗽咳痰、喘憋、呼吸困难、肺部啰音时考虑肺部感染的可能性，秋冬季高度怀疑病毒感染的患者立即送检咽拭子进行病毒筛查；留取痰液标本送检痰涂片，查革兰染色、抗酸染色、真菌镜检，同时送痰培养；有条件的医院可行支气管肺泡灌洗或保护性毛刷刷检；对于非粒细胞减少怀疑曲霉感染的患者应同时送检肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验[4]。可行胸部X线、CT及超声等影像学检查协助诊断。大叶性肺炎主要见于肺炎链球菌；当大叶实变伴有叶间裂膨隆时提示有克雷伯菌肺炎的可能；当病变表现为类似肺水肿改变时应考虑病毒性肺炎或肺孢子菌肺炎；吸入性细菌性肺炎病灶多见于双肺下叶和近后背肺叶；而病变累及上肺叶且为双侧时，非典型病原体与肺结核分枝杆菌相对多见；同时出现肺空洞及胸腔积液的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）则可能为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）肺炎和军团菌肺炎[5]。 当患者以弛张热、寒战、皮疹或瘀点等为首发表现时，需考虑血流感染的可能，应尽快行血液和（或）骨髓培养，由于有细菌生长是确诊血流感染的主要依据。规范采集血培养能提升血培养阳性率：体温超过38℃应常规送检（当高度怀疑感染时，即使体温不高也应常规抽取血培养）；寒战和发热前1 h为采集血培养标本的最佳时机；采用抗菌药物前采集血培养标本；同时，采集双侧（不同部位）2套（需氧、厌氧）血培养标本；采血量为每瓶不少于5 ml，当采血量不能满足规定时，应首先满足需氧瓶培养的需要；采集后的血培养瓶应立即送往实验室（2 h内），接种前后的血培养瓶均不得冷藏或冷冻。当怀疑导管相关的血流感染（catheter related blood stream infection，CRBSI）时：至少采取2套血培养，分别经外周静脉和导管无菌采取；2套血培养阳性且为同一种细菌，如缺乏其他感染证据，提示可能为CRBSI；2套血培养阳性且为同一种细菌，并且来自导管的血培养检出阳性结果时间比外周静脉血培养早120 min，提示为CRBSI；2套血培养阳性，且来自导管血培养的细菌数量至少5倍于外周静脉血培养的菌落形成单位（colony forming units，CFUs/ml），如缺乏其他感染证据，提示可能为CRBSI（适用于手工定量血培养系统）；如仅导管血培养为阳性，不能定为CRBSI，可能为寄生菌或污染；如仅外周静脉血培养为阳性，不能定为CRBSI，但如培养结果为金黄色葡萄球菌或念珠菌属，在缺乏其他感染证据时则提示可能为CRBSI。 若患者主诉尿频、尿急、尿痛，伴肾区叩击痛或昏迷患者存在尿液浑浊等表现时，需考虑泌尿系统感染可能。此时先送检尿常规，若出现感染相关指标异常则需行中段尿培养。必要时给予泌尿系统超声、CT、X线平片。 如患者伴恶心呕吐、腹痛腹胀等表现，有压痛、反跳痛或腹膜刺激征，需明确是否存在腹腔感染。可对腹腔游离积液行细针穿刺活检或超声、CT引导下穿刺送检涂片、培养；同时，重视胆道感染（如胆囊结石、胆管炎）标本送检；肠源性感染重视大便常规及大便革兰染色，评估球杆菌比例。腹腔影像学检查有助于腹腔感染诊断，如膈下游离气体提示腹部空腔脏器破裂；腹腔积液气泡征提示感染；肝肾脓肿均有特征性影像学改变。 当患者出现头晕头痛、意识改变等表现时，需做脑脊液检查以明确是否合并中枢神经系统感染，包括脑脊液常规、涂片、培养及特征性检查。颅脑影像学有时有辅助诊断的作用。 当怀疑特殊病原体感染时，行病原体的特征性送检；无条件行该项目检查的应迅速联系上级医院送检；甲型流感病毒可送咽拭子筛查；常见呼吸道病毒可抽取血清送检IgM、IgG或肺泡灌洗液送检核酸；真菌感染可送检血清（1，3）-β-D-葡聚糖（1-3-β-D Glucan , G）试验、GM试验及肺泡灌洗液GM试验；卡氏肺孢菌可送检痰或肺泡灌洗液银染色。 如可明确感染部位，尽可能迅速寻找、诊断或除外需紧急进行感染源控制的特异性感染灶。如果可行应在诊断后尽快进行干预[6]。需要控制感染源时，应采用创伤最小的有效干预，如脓肿经皮引流，而非外科引流。如果血管内通路装置可能是感染源，在建立新的血管通路后应尽快去除感染源，但当胰周坏死感染为潜在的感染源时，最好延迟实施确切性外科干预，直到胰腺存活组织与坏死组织有适当的分界。 （三）感染部位导向的初始抗生素选择 在获得有价值的病原学结果之前，初始抗生素的选择要以感染部位为导向，并综合考虑当地流行病学、宿主高危因素、疾病严重程度和病原学特点。继发性腹膜炎常见的致病菌以肠杆菌科细菌为主，因此，经验性抗生素必须覆盖上述细菌。对于秋冬季或存在疫区接触史及临床特征的成人及儿童社区获得性肺炎可行抗病毒治疗（奥司他韦或利巴韦林）。对于需要收入ICU的重症社区获得性肺炎患者，经验性抗生素也仅需应用二代头孢菌素联合呼吸道喹诺酮或大环内酯类抗生素以覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原体（嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体）[7]。对于院内获得性肺炎等患者的抗生素选择，前期的抗感染方案应作为修正因子之一，结合当地流行病学，并考虑非发酵菌（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）、耐药肠杆菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌）及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的可能性[8]。 （四）评估细菌耐药程度 对于近90 d内采用抗菌药物治疗、住院时间≥5 d、社区或医院科室中抗菌药物耐药率较高、伴有医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）危险因素（如近90 d内住院时间≥2 d、居住于护理院或长期护理机构、家庭静脉输液治疗、30 d内慢性透析、家庭创伤护理、家庭成员携带多重耐药菌）或接受免疫抑制性疾病或免疫抑制性治疗的患者需考虑耐药菌感染的可能。因此，在治疗这部分患者时，应覆盖常见的革兰阴性、阳性耐药菌，例如非发酵菌（鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）、耐药肠杆菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌）及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。 （五）评估真菌感染风险 在ICU病房，念珠菌感染的发生率约17%，常见的感染部位为血流、泌尿系统、腹腔等；曲霉感染的几率为1.4%，最常见的感染部位是肺部[9]。因此，在决定抗感染方案时，另一个需要考虑的因素是患者是否存在侵袭性真菌感染的风险。侵袭性曲霉菌感染的宿主危险因素是免疫缺陷或抑制，或有确切的接触、吸入霉菌孢子病史，典型的影像学表现为'肺部晕轮征'、'新月征'。念珠菌感染的宿主危险因素是念珠菌多部位定植和屏障破坏。2006年发表的念珠菌评分[10]是一种简单有效的方法，该方法确定了念珠菌感染4项独立的危险因素：多病灶的念珠菌定植（1分）、外科手术（1分）、全胃肠外静脉营养（1分）、严重感染（2分），将每例患者所有危险系数相加，即得到该患者的分值。积分以2.5为界值，当患者个体评分>2.5分时确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5分的7.75倍。同时，结合患者的临床表现、影像学检查及可快速获得的真菌血清学、肺泡灌洗液检查，可以作出是否需同时抗真菌的判断。对于无唑类暴露或非唑类耐药念珠菌感染或血流动力学稳定的患者，氟康唑可作为经验性抗念珠菌感染的初始选择[11]，而伏立康唑是曲霉感染的首选药物[4]。 （六）感染部位不明时的初始抗感染方案选择 对于少数部位不明、病原体不明的重症感染，初始抗感染方案必须覆盖所有可能的病原菌，包括革兰阳性菌和革兰阴性菌；存在真菌感染危险因素的患者需同时覆盖真菌。获得病原学结果后，尽快转入目标治疗。 （七）合理应用抗生素 确定初始治疗要选择的有效药物后，要及时应用：脓毒症患者在1 h内开始静脉应用抗生素[6]。给药方案遵循PK/PD理论：以青霉素类、头孢类、碳青霉烯类为代表的时间依赖抗生素，可通过增加单次给药剂量、增加给药频次和延长输注时间的方法提高临床疗效；以氨基糖甙类、氟喹诺酮类为代表的的浓度依赖抗生素，可以通过提高药物浓度来提高临床疗效，但最高药物浓度（maximal concentration，Cmax）不能超过最低毒性剂量，尤其需要注意对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物。此外，选择抗生素时要重视药物在感染部位的血药浓度；对于高龄、肝肾功能异常或正在接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的患者注意调整剂量。 二、抗感染方案评估流程 （一）判断初始抗感染方案是否有效并进行调整 经验治疗后，最长48~72 h对初始抗感染方案进行评估；若检验科提前有预警，则随时对抗感染方案进行调整。应采用临床参数的系列评价来判断是否对初始经验性治疗有无反应，并对经验性治疗应作出相应调整。临床好转通常发生在48~72 h，在此期治疗间不应随意更改，除非出现迅速的临床恶化，在第3天根据临床参数可作出临床治疗无反应的判断：对培养阴性且发现明确非感染因素的患者停用抗生素；对临床症状改善且培养阳性的患者可以考虑转为目标治疗，若培养结果对目前方案不敏感可维持现有方案继续进行7~8 d的抗生素治疗并再次评估；对于培养阳性而临床症状无改善的患者，若目前方案已覆盖致病菌，应重新评估；若目前方案未覆盖致病菌，转目标治疗。对于培养阴性而临床症状无改善的患者应重新进行评估。 确诊为铜绿假单胞菌肺炎时，建议采用联合治疗，联合治疗更可能避免不合适的和无效的治疗。如果分离出超广谱β内酰胺酶（extended spectrum β lactamase，ESBL）＋肠杆菌属，可选择酶抑制剂复合制剂，最具活性的制剂是碳青霉烯类。对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌可选苯唑西林或氯唑西林，备选方案为头孢唑啉等第一代头孢菌素、头孢呋辛等第二代头孢菌素；对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌可选糖肽类，备选方案为达托霉素；肠球菌属可选氨苄西林或青霉素＋氨基糖苷类，或糖肽类＋氨基糖苷类、利奈唑胺；肺炎链球菌宜选青霉素G，可选阿莫西林、头孢唑啉、头孢呋辛。 （二）借助PCT等辅助检查结果指导抗感染疗程 对临床症状改善、患者反应良好、致病菌非多药耐药（multidrug pesistance，MDR）的肺部感染，疗程7~10 d；对引流良好的腹腔感染，抗感染疗程应尽量缩短；对于血流感染、骨髓感染、中枢神经系统感染、心内膜炎等特殊部位感染疗程应延长。如果对患者采用包含氨基糖苷类在内的联合治疗，在有良好临床反应的患者中使用5~7 d可以考虑停用氨基糖苷类；如初始抗生素治疗选择正确，且患者有良好的临床反应，感染的临床表现开始消退，致病菌非MDR，可以将疗程缩短至7 d；疗程需要延长的感染患者包括免疫缺陷患者、起始抗菌药物治疗无效者、多药耐药菌感染者、复发风险高患者。血流感染患者疗程一般需用药至体温恢复正常后7~10 d。复杂性血流感染全身使用抗菌药物4~6周。对确诊的念珠菌血症患者建议首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14 d；对疑似念珠菌血症的经验性治疗，疗程未确定，但若培养和（或）血清学检测显示阴性时则停药。可以参考前降钙素原等辅助检查结果指导抗感染疗程[12]。当PCT<0.1 ng/ml，可停用抗生素；pct="" 0.1~0.5="" ng/ml，可以停用抗生素，但需密切观察病情变化；pct="">0.5 ng/ml时，每日复查PCT，当PCT下降超过80%或绝对值降至0.5 ng/ml时，可停用抗生素；若PCT居高不降，提示前期治疗失败，需寻找其他导致PCT升高的因素或重新启动评估。
具体流程图如下：
图1  图1 重症感染初始经验性抗感染诊疗流程注：qSOFA为快速序贯性器官功能衰竭评分；ΔSOFA为序贯性器官功能衰竭评分；PK为药代动力学；PD为药效学；RRT为肾脏替代治疗
图2  图2 重症感染抗感染方案评估流程 注：PCT为降钙素原；MDR为多药耐药
Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012 1 2014 ... 感染在重症患者中发病率较高，是重要的死亡原因之一[ Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 1 2013 ... 感染在重症患者中发病率较高，是重要的死亡原因之一[ The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) 1 2016 ... 对于重症患者而言，无论感染本身的严重程度如何，只要存在远隔脏器功能损害，就认为是重症感染.本流程中重症感染的界定标准借鉴了2016年公布的脓毒症（sepsis）3.0指南[ Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America 2 2016 ... 当出现咳嗽咳痰、喘憋、呼吸困难、肺部啰音时考虑肺部感染的可能性，秋冬季高度怀疑病毒感染的患者立即送检咽拭子进行病毒筛查；留取痰液标本送检痰涂片，查革兰染色、抗酸染色、真菌镜检，同时送痰培养；有条件的医院可行支气管肺泡灌洗或保护性毛刷刷检；对于非粒细胞减少怀疑曲霉感染的患者应同时送检肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验[ ... 在ICU病房，念珠菌感染的发生率约17%，常见的感染部位为血流、泌尿系统、腹腔等；曲霉感染的几率为1.4%，最常见的感染部位是肺部[ 发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识 1 2016 ... 当出现咳嗽咳痰、喘憋、呼吸困难、肺部啰音时考虑肺部感染的可能性，秋冬季高度怀疑病毒感染的患者立即送检咽拭子进行病毒筛查；留取痰液标本送检痰涂片，查革兰染色、抗酸染色、真菌镜检，同时送痰培养；有条件的医院可行支气管肺泡灌洗或保护性毛刷刷检；对于非粒细胞减少怀疑曲霉感染的患者应同时送检肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验[ Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 2 2017 ... 如可明确感染部位，尽可能迅速寻找、诊断或除外需紧急进行感染源控制的特异性感染灶.如果可行应在诊断后尽快进行干预[ ... 确定初始治疗要选择的有效药物后，要及时应用：脓毒症患者在1 h内开始静脉应用抗生素[ 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版) 1 2016 ... 在获得有价值的病原学结果之前，初始抗生素的选择要以感染部位为导向，并综合考虑当地流行病学、宿主高危因素、疾病严重程度和病原学特点.继发性腹膜炎常见的致病菌以肠杆菌科细菌为主，因此，经验性抗生素必须覆盖上述细菌.对于秋冬季或存在疫区接触史及临床特征的成人及儿童社区获得性肺炎可行抗病毒治疗（奥司他韦或利巴韦林）.对于需要收入ICU的重症社区获得性肺炎患者，经验性抗生素也仅需应用二代头孢菌素联合呼吸道喹诺酮或大环内酯类抗生素以覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原体（嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体）[ 呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013) 1 2013 ... 在获得有价值的病原学结果之前，初始抗生素的选择要以感染部位为导向，并综合考虑当地流行病学、宿主高危因素、疾病严重程度和病原学特点.继发性腹膜炎常见的致病菌以肠杆菌科细菌为主，因此，经验性抗生素必须覆盖上述细菌.对于秋冬季或存在疫区接触史及临床特征的成人及儿童社区获得性肺炎可行抗病毒治疗（奥司他韦或利巴韦林）.对于需要收入ICU的重症社区获得性肺炎患者，经验性抗生素也仅需应用二代头孢菌素联合呼吸道喹诺酮或大环内酯类抗生素以覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原体（嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体）[ International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units 1 2009 ... 在ICU病房，念珠菌感染的发生率约17%，常见的感染部位为血流、泌尿系统、腹腔等；曲霉感染的几率为1.4%，最常见的感染部位是肺部[ A bedside scoring system (″Candida score″) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization 1 2006 ... 在ICU病房，念珠菌感染的发生率约17%，常见的感染部位为血流、泌尿系统、腹腔等；曲霉感染的几率为1.4%，最常见的感染部位是肺部[ Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America 1 2016 ... 在ICU病房，念珠菌感染的发生率约17%，常见的感染部位为血流、泌尿系统、腹腔等；曲霉感染的几率为1.4%，最常见的感染部位是肺部[ Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future 1 2011 ... 对临床症状改善、患者反应良好、致病菌非多药耐药（multidrug pesistance，MDR）的肺部感染，疗程7~10 d；对引流良好的腹腔感染，抗感染疗程应尽量缩短；对于血流感染、骨髓感染、中枢神经系统感染、心内膜炎等特殊部位感染疗程应延长.如果对患者采用包含氨基糖苷类在内的联合治疗，在有良好临床反应的患者中使用5~7 d可以考虑停用氨基糖苷类；如初始抗生素治疗选择正确，且患者有良好的临床反应，感染的临床表现开始消退，致病菌非MDR，可以将疗程缩短至7 d；疗程需要延长的感染患者包括免疫缺陷患者、起始抗菌药物治疗无效者、多药耐药菌感染者、复发风险高患者.血流感染患者疗程一般需用药至体温恢复正常后7~10 d.复杂性血流感染全身使用抗菌药物4~6周.对确诊的念珠菌血症患者建议首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14 d；对疑似念珠菌血症的经验性治疗，疗程未确定，但若培养和（或）血清学检测显示阴性时则停药.可以参考前降钙素原等辅助检查结果指导抗感染疗程[ |
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