|
本文原载于《国际脑血管病杂志》2016年第11期 卒中是全球范围内60岁以上人群的第二大死亡原因[1]。在美国，每年大约有79.5万人发生卒中，且每4min就有1人死亡[2]。而在中国，卒中的年死亡率约为157/10万，每年有250万例新发卒中[3]。缺血性卒中占所有卒中的70%～80%，缺血性脑损伤是一个级联反应过程(图1)。缺血部位由核心坏死区和周围缺血半暗带组成，前者的脑组织损伤不可逆，而后者尚有部分存活的神经元。因此，尽快恢复缺血半暗带的血流有可能挽救神经细胞并有利于神经功能的恢复。治疗性低温是以治疗为目的控制性地使体温降至36 ℃以下，根据降温方式的不同可分为体表降温和深部降温。大量基础研究和临床试验证明，治疗性低温可通过多个环节对缺血半暗带起到神经保护作用，减缓或阻止神经细胞死亡[4,5]。 图1 缺血性卒中的病理生理学机制 1 缺血性卒中的治疗性低温 体表降温方法，例如冷气或冷水循环、全身乙醇擦浴、冰袋、冰帽、降温毯等方法操作方便，可达到预期的目标温度，但降温速度慢、疗效不稳定且并发症(寒战、感染、心律失常、凝血功能障碍等)发生率高。深部降温方法包括血管内低温、膀胱灌洗、体外循环降温、鼻内冷却导管等，其中血管内低温(特别是血管内冷却导管)[6,7,8,9]是近年来新兴的降温方法，由于其具有降温迅速、效果稳定且温度可控等优点，现已被临床认可并应用。研究显示，脑缺血时，体温每下降1 ℃，脑代谢率降低6%～7%[10]。这不仅可以减少脑需氧量[11]，而且还能防止乳酸酸中毒[12]，有利于神经细胞的存活。在缺血半暗带组织，线粒体功能障碍导致Ca2＋内流和兴奋性神经递质释放，并产生大量自由基并与DNA、脂膜等发生反应，进而导致神经细胞死亡和血脑屏障完整性破坏。研究表明，锰超氧化物歧化酶在低温条件下表达上调，可保护线粒体呼吸链酶功能[13]。同时，低温还能影响N-甲基-D-天冬氨酸受体活性，减少谷氨酸的释放并促进其清除[14]，保证Ca2＋体内平衡和神经可塑性[15,16]。此外，低温还可通过抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)与TNF受体结合[17]、减少细胞色素c释放[18,19]、下调δ-蛋白激酶C表达[20,21,22]等机制阻止细胞凋亡[23]。缺血性脑损伤后炎性反应时，低温可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化[24,25]，减少炎性细胞因子TNF-α、白细胞介素(interleukin, IL)-10释放[26]，从而对缺血半暗带起到神经保护作用。 2 血管内低温 2.1 血管内冷却液体灌注法 该法通过一次性快速将冷却的液体输入静脉或动脉系统，可快速达到降温目的，但温度维持不稳定且调节过程复杂。此外，大量冷却液体一次性快速输入对心脏和肾脏可能造成严重损害[27]，因此临床应用受限。 2.2 血管内冷却导管降温系统 该系统是一种冷热液体交换的封闭循环装置，由一个可冷却液体的体外机、往导管注入冷却液体的泵以及在介入条件下插入下腔静脉的温度调控导管组成，其中最常用的是CoolGard 3000系统和Icy导管。Icy导管由体部的三腔血管内导管和根部的3个球囊组成，冷却的生理盐水经CoolGard 3000系统的流入通道泵入心脏下方的下腔静脉，经导管的3个球囊与下腔静脉内的血液进行热交换，然后再经过泵的作用将热的液体通过流出通道送回CoolGard 3000系统，同时利用置入膀胱的温度探测仪经CoolGard 3000系统的控制作用调节核心温度。对于寒战的患者，可同时辅以保温毯保温、口服丁螺环酮以及静脉输注哌替啶镇静。该系统具有降温速度快、温度易调控的特点，是目前缺血性卒中血管内低温治疗的主要方法[28]。 3 血管内低温治疗动物缺血性卒中 大鼠大脑中动脉闭塞2 h后，将自身回收的冷却动脉血液(13～15 ℃)灌注到闭塞血管，使缺血区温度在5～10 min降至32～34 ℃并维持30 min，结果显示，梗死体积较对照组显著缩小，且神经功能显著改善[29]。此后，在猪[30]和猕猴[31]实验中也证实了血管内低温治疗的可行性和有效性。 4 血管内低温在急性缺血性卒中患者中的应用 血管内低温的神经保护作用在心脏停搏造成的脑损伤、脊髓损伤、脑出血、急性肝功能衰竭以及新生儿缺血缺氧性脑病中得到了很好的验证[32,33,34,35,36]。近年来，越来越多的临床研究证实了血管内低温在缺血性卒中中的神经保护作用，特别是低温与再灌注(包括静脉溶栓和机械取栓)联合应用，可显著改善患者转归(表1)[9,37]。 表1 急性缺血性卒中血管内低温治疗的主要研究结果 4.1 血管内低温在未实施再灌注治疗患者中的应用 一项包括25例恶性脑梗死(梗死面积超过一侧大脑半球2/3)患者的前瞻性临床随机研究显示，在患者年龄、CT和MRI检查结果、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分以及意识水平无显著性差异的情况下，血管内低温联合偏侧颅骨切除术组临床转归要优于单纯偏侧颅骨切除术，且安全性相当[38]。另一项研究对不适合去骨瓣治疗的33例大面积脑梗死患者进行的分析显示，在监测生化指标和颅内压的情况下，血管内低温治疗组发病后6个月时神经功能转归显著优于常规治疗组[39]。 4.2 血管内低温在药物溶栓治疗患者中的应用 溶栓治疗是在时间窗内(一般是4.5 h内)将溶栓药滴入和泵入血管以达到溶解血栓使血管再通的目的。2004年的急性缺血性脑损伤低温治疗(Cooling for Acute Ischemic Brain Damage, COOL AID)试验[6]和2005年的卒中血管内低温治疗(Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke, ICTuS)研究均证实了血管内低温与静脉溶栓联合应用在缺血性卒中患者治疗中的可行性和安全性[7]。为了进一步验证联合治疗的有效性，2010年的ICTuS-L研究[8]将血管内冷却导管在静脉溶栓结束后0.5～3 h内插入下腔静脉，33 ℃低温保持24 h，最后再以0.3℃/h的速度经过约12 h复温至正常，结果显示，低温联合静脉溶栓治疗组肺部感染发生率远高于正常体温组，考虑可能与应用哌替啶镇静导致呼吸频率降低和误吸有关。此外，该研究低温诱导启动的时间延迟和低温维持的时间较短，虽然未发生出血事件，但低温组肺炎的高发生率致使神经保护作用并不明显。2014年，中国香港的一项随机对照研究选取急性前循环闭塞后血管再通(6 h内溶栓后再通或自发性再通)的患者作为研究对象，在气管插管和深度镇静保护气道的条件下，下腔静脉置入血管内冷导管后予以48 h的低温(34.5 ℃)治疗，然后进行时长48 h的复温。结果显示，低温治疗组轻度脑水肿(23.1%对38.9%；P＝0.001)和出血性转化(61.5%对86.1%；P＝0.016)发生率显著低于对照组，且3个月时转归良好率(定义为改良Rankin量表评分≤2分)显著高于对照组(48.7%对22.2%；P＝0.017)。由于该研究应用了气管插管保护气道，低温治疗组肺炎发生率仅为对照组的1/5，而病死率、去骨瓣减压率和其他并发症发生率均未见显著性差异[9]。此外，为了防止目标温度难以实现以及降温过程中的颅内压反弹，低温治疗组的体温是首先降至35 ℃，然后再缓慢降至34.5 ℃。 4.3 血管内低温在机械取栓患者中的应用 动物实验表明，在血管再通前注入冷等渗盐水可清除梗死组织周围的有害物质并起到神经保护作用；此外，计算机模拟人脑三维研究显示，以30 ml/min的速度将冷却等渗盐水(4 ℃)注入梗死侧后，该侧温度在10 min内可下降2 ℃，但在随后数分钟内恢复正常[29,40,41,42,43,44]。一项低温与机械取栓联合治疗研究纳入26例发病8 h内的大动脉近端闭塞患者，在血管未再通之前通过定位于颈内动脉的引导导管以10 ml/min的速度将50 ml冷却等渗盐水(4 ℃)注入梗死区域，给大脑预先制造一个低温保护环境，在机械取栓成功血管再通后，再以30 ml/min的速度将冷却等渗盐水(4 ℃)在10 min内通过引导导管再次注入缺血脑组织。结果显示，虽然肺炎发生率高达38.5%，但未见有症状出血和进展性卒中[45]。 5 影响急性缺血性卒中患者血管内低温治疗效果的因素 5.1 降温时机 多数研究显示，越早进行低温治疗，神经保护效果越好。药物溶栓联合血管内低温一般在溶栓结束后立即开始[8,9]，而机械取栓的血管内低温研究显示在血管再通之前即可进行[45]。 5.2 低温维持时间 为了防止低温治疗时间过长情况下的并发症高发率，目前的低温维持时间一般在24 h之内[6]，但也有低温延长至48 h取得不错效果的报道[9]。 5.3 目标温度 鉴于临床治疗目的不同，低温治疗的目标温度可分为：轻度低温(32～34 ℃)、中度低温(28～32 ℃)、深度低温(11～28 ℃)、超深度低温(6～10 ℃)、极超深度低温(<5 ℃)。目前，缺血性卒中血管内低温治疗的目标温度尚无定论，多数研究显示体温控制在32～34 ℃即具有良好的神经保护作用[46]。部分临床研究显示，有些低温试验的患者目标温度难以实现，或者即使达到了目标温度也难以维持，其中最重要的原因是患者自身体表面积过大致使放置的导管与之不匹配从而造成降温效果较差[47]，另一方面是因寒战导致了代谢增加。 5.4 复温速度 复温速度与颅内压增高有关。Schwab等[48]的研究显示，当复温时间<16 h时，颅内压升高明显。因此复温速度要慢，通常为每12 h升高0.5 ℃[9,38,39]；不过，如果伴有颅内压反弹甚至脑疝形成，则复温速度可进一步减慢至每24 h升高0.5 ℃，必要时停止复温，等身体状况恢复平稳后再开始缓慢复温[39]。复温时间大多为12～48 h，但有一项研究显示复温时间>48 h时的神经保护作用更好[9]。 6 急性缺血性卒中患者血管内低温治疗的并发症 寒战是低温治疗过程中最常见的并发症，肺炎、感染、心律失常、心力衰竭、电解质紊乱、深静脉血栓形成等并发症也比较常见。通过胸片、血常规、心肌酶谱、生化检验、24 h心电监测和超声检查能及时发现这些并发症，可予以保暖、镇静、气管插管、抗感染、纠正电解质平衡、抗心律失常等对症处理[9]。 7 结语 血管内低温是一种非常有前景的神经保护策略。不过，既往研究显示低温可影响溶栓药的活性[49]，同时也会对机体的纤溶系统产生影响[50]。另外，缺血性卒中时的降温时机、目标温度的选择、低温维持的时间以及复温速度和时间尚缺乏统一的标准，而且现有的研究样本量都较小。目前，欧洲的一项大样本多中心Ⅲ期临床随机试验[51]与ICTuS Ⅱ/Ⅲ期研究[52]正在通过收集大量临床数据进一步验证再灌注联合血管内低温治疗对急性缺血性卒中患者的神经保护作用，希望这些研究结果能为血管内低温对卒中的神经保护治疗提供更好的临床依据。 参考文献略 |
|
|
