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前言 SHAN CAPITAL 缺血性脑卒中又称为脑梗塞，约占脑卒中的80%，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应的神经功能缺损，常见病因是血栓、动脉粥样硬化狭窄。由于缺血性脑卒中的发病率、病残率较高，为医生、患者争取更多治疗时间显得尤为重要，神经介入医疗器械的出现为以药物治疗为一线治疗方式的缺血性脑卒中治疗提供了新的思考方向。 行业背景 SHAN CAPITAL 根据疾病负担研究机构（Global Burden of Disease，简称GBD）2019的研究结果，2019年我国有卒中患者2876万例，其中缺血性卒中患者2418万例，常见病因为血管栓塞和动脉粥样硬化狭窄。同年新发缺血性卒中287万例。并且，当年全球共有655万人死于脑卒中，占总死亡人数的11.6%，仅次于全球第一大死因——冠心病（16.2%）。为此，国家卫健委在2021年9月发布的《中国脑卒中防治指导规范2021版》中提出《中国急性缺血性脑卒中诊疗指导规范》《中国颈动脉内膜切除术指导规范》《中国颈动脉狭窄介入诊疗指导规范》，以及中华医学会神经病学分会相关专家在2022年联合制定了《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南2022》和《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》，致力于为缺血性脑卒中患者规范诊疗流程，让患者获得最权威、最有效、最适宜的治疗方案。 与出血性脑卒中相比，缺血性脑卒中的诊疗指标对患者出现症状的时间更为敏感，经头颅CT、MRI等检查后，整合患者临床表现与体征，可分为药物治疗和特异性治疗。无论是急性缺血性脑卒中还是动脉粥样硬化狭窄，主流治疗方案为药物治疗，急性缺血性脑卒中发病初期首选静脉溶栓，若病情较为紧急或者静脉溶栓后症状无明显变化而病发部位可行血管内介入术的，则会施行血管内机械取栓术。而动脉粥样硬化狭窄初始治疗方案为药物治疗，病发位置不同后续介入辅助治疗方案都有所不同，对于颈动脉颅外段狭窄，药物治疗效果不佳可以结合患者颈动脉狭窄程度及发病时间决定是否施行颈动脉内膜剥脱术（CEA）或颈动脉支架置入术（CAS）；对于颅外椎动脉狭窄，药物治疗效果不佳可选择支架置入术作为内科药物治疗辅助技术手段；对于锁骨下动脉狭窄和头臂干狭窄，药物治疗效果不佳可选择支架置入术或外科手术治疗；对于颅内动脉狭窄，药物治疗效果不佳可以结合患者颈动脉狭窄程度，严格和谨慎评估是否给予球囊成形术或支架成形术。虽然目前还没有充分的研究表明血管内介入治疗对于缺血性脑卒中患者的有效性，但是随着医学水平的提升，血管内介入治疗的优势将逐步展现。 根据灼识资讯的资料，国内急性缺血性脑卒中神经介入手术的数量由2015年约4300台上升至2020年的47500台，复合年增长率为61.8%，并估计于2026年进一步增加至约346100台，2020年至2026年的复合年增长率为39.2%。  就按出厂价计的销售收入而言，国内急性缺血性脑卒中神经介入医疗器械的市场规模由2015年的人民币2亿元上升至2020年的人民币13亿元，复合年增长率为45.8%，并预计于2016年进一步增加至人民币73亿元，2020年至2026年的复合年增长率为33.0%。  国内脑动脉粥样硬化狭窄神经介入手术的数量由2015年约13300台增加至2020年约39000台，并估计于2026年进一步增加至约149400台，2020年至2026年的复合年增长率为25.1%。预计国内脑动脉粥样硬化狭窄神经介入手术的渗透率（按手术数量占符合手术条件的患者数量的百分比计）将由2020年的1.0%增加至2026年的3.5%。  就按出厂价计的销售收入而言，国内脑动脉粥样硬化狭窄神经介入医疗器械的市场规模由2015年的人民币374.7百万元增加至2020年的人民币715.4百万元，复合年增长率为13.8%，并预期于2026年进一步增加至人民币18亿元，2020年至2026年的复合年增长率为16.2%。  常用产品 SHAN CAPITAL 取栓支架 取栓支架是一款可回收的自膨胀支架，用于颅内大血管闭塞开通的血管内机械取栓术。其工作原理是通过微导管沿血管输送至闭塞部位释放，将血栓嵌合在支架的网孔结构中同支架一起撤出体外，从而恢复血管通畅。  器械取栓术（尤其是支架取栓术）被广泛认为是急性大血管闭塞性缺血性脑卒中的一线治疗方法，适合在症状出现后24个小时内使用，相比过去传统的静脉溶栓，器械取栓为医生和患者提供了更多反应时间，同时很大程度上提升了血管再通率。国内的支架取栓术（包括单独及结合支架取栓术）手术数量由2015年的3500台增加至2019年的30800台，并预期将于2030年进一步增加至915100台，2019年至2030年的复合年增长率为36.1%。支架取栓术的普及率预期将由2019年的1.4%增加至2030年的34.2%及中国支架取栓术器械的市场规模预期将以复合年增长率28.0%由2019年的人民币435.3百万元增加至2030年的人民币66亿元。  中国取栓支架行业起步较晚，过去国内取栓支架市场几乎被几大进口品牌垄断，且进口产品的价格比国产产品高出近30%，高昂的治疗成本对病人支付以及国家医保支出都造成了沉重负担。如今，越来越多国内神经介入企业布局缺血性脑卒中产品管线，作为热门产品，已有多家国内企业投入研发取栓支架，并已有9款国产产品上市，产品的临床效果和成本都更加贴近现实需要。同时，为了长期发展，企业还会提前投资引进海外创新技术，如微创神通在2019年与以色列的Rapid Medical正式签署战略合作及微创神通向Rapid Medical注资的协议，且Rapid Medical公司研发的Tigertriever支架型取栓装置在2020年进入国家创新医疗器械特别通道。 抽吸导管 抽吸导管为单腔导管，由镍钛合金及不锈钢丝增强性能的聚合材料编织而成，远端有亲水涂层，并且远端有不透辐射的显影点，保证其在影像中清晰易见。血栓抽吸导管工作过程是，经血管将导管送至栓塞部位，利用负压抽吸原理将血栓吸出体外。  中国的抽吸取栓术（包括单独进行及同时进行抽吸取栓术）数量由2015年的2000台增至2019年18100台，复合年增长率为74.4%，并预期将于2030年进一步增至579900台，2019年至2030年的复合年增长率为37.0%。抽吸取栓术的普及率预期将由2019年的0.8%增至2030年21.7%，中国取栓术抽吸器械市场的市场规模预期将以复合年增长率21.3%的速度增长，由2019年的人民币905.0百万元增至2030年的人民币76亿元。  抽吸取栓术较支架取栓的发展慢，在陈旧性血栓治疗中效果不如取栓支架，且在两项随机对照试验ASTER和COMPASS中，抽吸取栓的有效性和安全性差于支架取栓。但是随着技术不断改进，抽吸导管也在不断发展，在此期间，几项临床观察性研究表明，与支架取栓相比，抽吸取栓治疗有手术时间更短、再通率更高，成本及并发症更低几方面优势。从长期发展来看，考虑到抽吸导管治疗时间短和操作简单的优势，未来发展前景较好，加上国外龙头企业在前开路，国内神经介入企业陆续布局。 颅内球囊扩张导管 颈动脉狭窄是脑卒中的最主要发病原因，约占缺血性卒中总发病人数的20-30%。国内主流的治疗颈动脉狭窄的神经介入手术是颈动脉血管支架撑开血管（CAS），在植入支架前往往需要使用扩张球囊扩张血管。颅内球囊扩张导管就是导管通过狭窄的动脉，利用导管气囊加压将斑块推向动脉两侧，继而改善患者的血液流动，方便后续手术开展。  波士顿科学的Gateway是第一款颅内动脉粥样硬化狭窄扩张球囊，应用最为广泛。该球囊是整体交换型设计（Over-the-wire, OTW）的裸球囊，导管整体为双腔设计，一个腔为中心的导丝腔，可容纳0.014inch微导丝，另一个腔为球囊的加压减压腔。对于OTW设计的球囊，在治疗过程中就必须通过7500px交换导丝反复全程交换微导管、球囊、支架导管等器材，需要主刀和助手丰富的操作经验和默契的术中配合。 随着介入材料和成型技术的飞速发展，更多类型的扩张球囊涌现。球囊扩张导管由原来单一的整体交换型球囊，进一步发展出了快速交换型球囊（rapid-changed），由原来单一的裸球囊进一步发展出了药物涂层球囊、切割球囊等，由原来单一的单纯球囊扩张导管发展出了输送型球囊扩张导管。相比于OTW球囊导管，快速交换型球囊扩张导管的导丝腔长度仅占导管总长度一部分，后端多为不锈钢或镍钛合金为基础的单腔输送导管，简化了手术操作流程；但也有其缺点：无法交换导丝，以及在处理复杂病变时对导丝支撑较弱。不过，随着更多快速交换型球囊扩张导管的广泛使用，研发企业就动物实验、临床试验过程逐步完善产品设计，快速交换球囊可能进一步提高围术期安全性。目前，如归创通桥、加奇生物、赛诺医疗、脉创医疗、脉动医疗及鼎科医疗等国内厂商都有布局快速交换球囊。 心玮医疗在研产品中有一款颅内雷帕霉素洗脱球囊导管，就公布的动物实验结果来说，该导管从植入安全性、覆涂涂层的含药量及病理研究都无异常，目前已处于临床试验阶段，该导管有望成为全球首款颅内雷帕霉素洗脱球囊导管产品。 此外，由于球囊扩张后还需要植入支架，支架微导管并无快速交换设计，仍需要双人配合的整体交换。因此，真正实现所有操作快速交换，不仅要快速交换的球囊，还需要快速交换的微导管，或者将球囊导管和支架输送导管合二为一，球囊扩张之后直接原位释放支架。目前，国内首款、加奇生物研发的输送型球囊扩张导管Fastunnel已获批上市，其采用“球囊+微导管”一体化设计，实现了球囊扩张及颅内支架输送功能于一体。   中国球囊扩张导管的市场规模预期将以复合年增长率12.2%增长，由2019年的人民币10.7百万元增至2030年的人民币38.0百万元。值得注意的是，2022年一项CASSISS研究显示，对于症状性、重度颅内动脉狭窄的患者，支架联合药物治疗在预防卒中或死亡方面，与单纯药物治疗相当。虽然经验丰富的中国医生可以获得明显优于美国研究的安全性，介入治疗有效性不劣于药物治疗，但患者也没有从介入支架治疗中获得更佳收益。药物治疗仍是颅内动脉狭窄的一线治疗方式，因此，颅内动脉狭窄的介入治疗发展也许还有很长的路要走。 颅内动脉支架 颅内动脉支架是一款支撑斑块推向动脉壁，保持动脉畅通的裸金属支架。颅内支架主要包括大脑中动脉的支架、颈动脉支架、椎动脉支架以及基底动脉支架。从释放形式上看，颅内动脉支架可分为自膨式支架和球囊扩张式支架，自膨式支架由记忆合金激光雕刻或编织而成，收在输送鞘管内，到达病变处回撤外鞘管支架即膨胀释放，具有很强的回复性，柔顺性；球囊扩张式支架多为医用不锈钢激光雕刻而成，安装在球囊扩张导管上，到达病变处，充盈球囊使支架释放，具有很强的径向支撑力，释放更加准确。 中国脑动脉粥样硬化狭窄神经介入器械市场处于发展的早期阶段，国内颅内支架植入手术量由2015年约11500台增加至2020年约33900台，估计将于2026年进一步增加至约103600台，2020年至2026年的复合年增长率为20.5%。当前，采用自膨式支架的手术费用一般在5-7万元左右，而球扩支架的手术费用一般在3-5万元左右，若取中位数5万元，那么预计2026年国内颅内支架市场规模可达十亿元级别。 过去，缺血类动脉支架市场被进口品牌垄断，如Cordis、波士顿科学、美敦力、雅培、史赛克等。雅培的 RX Acculink 颈动脉支架系统是颈动脉第一款锥型支架；美敦力的自膨式颈动脉支架具有独特EX.P.R.T.释放系统，能够在术中稳定操控，精准释放，在支架多处有钽标记，定位更加精准。但在较大市场潜力以及医疗需求未被满足的前提下，国内厂家正积极投入研发行列。国内已上市的国产产品为微创神通的Apollo支架，同时该支架是全球首个获批用于治疗颅内动脉粥样硬化的支架系统。 药物洗脱支架 药物洗脱支架（DES）是利用裸金属支架平台携带（载）抗血管内膜增生的药物，在血管局部洗脱释放，有效抑制支架内膜增生，以预防支架内再狭窄的支架。 中国人群以动脉粥样硬化性疾病引起心脑血管狭窄或闭塞为主要特点。后循环缺血性卒中占卒中的25-40%，椎动脉是后循环系统的重要供血血管。椎动脉起始部是最容易形成动脉粥样硬化的部位，因此成为后循环缺血性脑卒中的重要起源部位。9-33%的后循环缺血性的患者有椎动脉起始部狭窄或闭塞，有数据表明，椎动脉系统早期复发卒中的风险与颈动脉相似或更高，后循环卒中后果更严重。在老年人群或心血管危险因素人群中，椎动脉狭窄率高，潜在卒中患者多。过去椎动脉狭窄或闭塞的支架治疗，临床使用非适应症的冠脉支架、肾动脉支架或颅内金属裸支架等，但由于大小长短不合适、支架材质是不锈钢或无药物涂层，相关文献报道支架植入后再狭窄发生率高达57-67%。并且，国外指南和国内专家共识推荐降低再狭窄率问题，药物涂层支架比金属裸支架能更好地预防支架后再狭窄的发生，椎动脉药物洗脱支架的研发需求应运而生。目前国内已有两款分别由雅伦生物和微创神通生产的椎动脉雷帕霉素洗脱支架。 此外，赛诺医疗研发的颅内雷帕霉素洗脱支架系统于2021年7月上市，含有药物涂层支架及快速交换球囊导管输送系统，是全球首个专用于颅内动脉狭窄治疗的药物洗脱支架。该产品自2015年首例受试者入组以来，全国16个中心，通过药物支架与金属裸支架植入研究结果对比，31天至1年内NOVA药物支架组缺血性卒中发生率降低88.4%，至此进入颅内载药介入新时代。 栓塞保护系统 栓塞保护系统由输送鞘管、导丝、过滤网等结构组成，是用于在动脉粥样硬化的介入手术过程中，以捕捉及清除在手术过程中移除的碎屑，有效地防止栓塞残片被释放到人体器官和组织对人体带来严重风险的重要器械。强生公司的 SAPPHIRE 随机比较使用颈动脉剥脱术与使用栓塞保护装置的颈动脉支架术的术后30天随访数据，结果表明了使用栓塞保护装置后介入手术的死亡，心梗和中风的概率下降了50%以上。因此，在进行CAS手术时，为了降低风险，医生可能会联用栓塞保护系统和支架。 目前，参与栓塞保护装置市场的厂商陆续增加，但是受进口品牌上市时间和技术优势的影响，国内市场供应以外资厂商为主。 经颈动脉血运重建术 对于颈动脉狭窄，目前的解决方法主要为两种：通过侵入式手术进行的CEA，或者通过介入手术使用CAS，两种方法各有优缺，但CEA是目前国际颈动脉狭窄的标准手术方案。近年，美国SILKROAD公司研发出了一种新的颈动脉介入治疗方法——经颈动脉血运重建术（TCAR），将颈动脉切开术与血流逆转相结合，以最大程度地减少栓塞的可能性。TCAR手术过程分为暴露颈总动脉（CCA）、动静脉鞘置入和连接并启动血流逆转、颈动脉支架放置三个步骤，在血流逆转系统保护下行颈动脉血运重建，能降低期间栓子迁移到颅内循环的风险，被逆转的血液也在体外过滤后重新引向本体。临床试验结果表明，该系统能够将中风风险大大降低（30天中风风险1.4%，低于CEA的2.3%，更低于传统支架CAS的4.4%），同时创面远小于CEA，恢复时间也更短。 根据基岩研究院的整理，2018年SILKROAD通过4500例手术得到了3400万美元销售额，由此推算出每个用户价值约为7500美元（考虑存在部分临床试验，实际售价可能更高），按照其2018年年报里的统计数据是新诊断42.7万人，颈动脉狭窄产品市场容量预计为26亿美元；其中16.8万人接受手术（CEA+CAS+TCAR），全美每年16.8万人的手术患者中的TCAR市场容量约为12.6亿美元，欧洲市场预计也会在10亿美元左右。并且，考虑国内患者传统观念和外科医生对CEA手术的重视程度，中国CAS手术的普及程度远高于CEA。值得注意的是，SILKROAD该款产品于今年3月23日获国家药品监督管理局批准上市，未来产品推广完善后，或因其优异的临床效果，市场规模呈喷发式增长。 顺带一提，国内优秀企业微密医疗在TCAR的基础上改良创新，研发出经皮颈动脉狭窄治疗系统（PCAR），值得期待。 小结 SHAN CAPITAL 神介市场需求快速增长 中国国家统计局数据显示，截至2021年，我国65岁以上老年人口已超过2.0亿人，占我国人口总数的14.9%，预计未来老年人口数量将继续保持增长势头。脑血管首次发病者约有2/3是在60岁以上的老年人口，且各种慢性疾病发病年龄逐渐下沉，脑血管疾病发病人数正不断增加，相应的治疗需求也在逐步增加。与此同时，自2015年国家卫健委启动卒中中心建设工作以来，截至2022年8月30日，全国已有示范高级卒中中心26家，高级卒中中心（含建设单位）576 家，综合防治卒中中心548家，防治卒中中心617家，未来为进一步提升基层医疗覆盖率，提高基层医疗救治能力，各市各镇（区）的卒中中心落地数量将快速增长，科室的建设将刺激神经介入行业的市场需求。 医保政策促使企业创新 随着带量采购和DRG医保支付方式的执行，技术成熟、厂家繁多的产品的利润率和核心竞争力会越来越低，企业的生存环境会越来越艰难。为了企业生存、抢占市场，技术创新是必由之路。目前较为明确的一点是，由于创新医疗器械临床使用尚未成熟、使用量暂时难以预估，暂不纳入集采，留出一定市场为创新产品开拓市场提供空间。此外，北京医保局和国家医保局陆续表示在推进DRG/DIP医保支付方式改革的过程中，对创新医用耗材等予以支持，可不按照DRG方式实施支付。医保的覆盖及持续性的利好创新医疗器械的政策发布为神经介入器械产品市场的增长提供了空间。 循证临床论证推动行业发展 自2014年开始，MR CLEAN充分证明了对于急性脑卒中患者，机械血栓清除术明显优于静脉溶栓治疗。此后2015年，中国、欧洲和美国相继更新指南和专家共识，提高机械取栓治疗急性缺血性脑卒中推荐级别。2020年5月，DIRECT-MT研究结果发布，表明单独采用血管内取栓的功能性结局不劣于静脉溶栓联合血管内取栓术，成为直接机械取栓治疗急性缺血性脑卒中的新里程碑。未来，随着临床证据的积累，动脉粥样硬化狭窄的介入手术也将获得认可，临床指南的认可将进一步提高神经介入器械的市场渗透率。 参考文献/资料： 1、微创脑科学招股说明书 2、心玮医疗招股说明书 3、归创通桥招股说明书 4、沙利文：中国神经介入行业产业现状与未来发展白皮书 5、JNIS中文版 | 朱武生教授导读：脑卒中机械取栓术并发症的处理，搜狐/卒中视界，2021-11-10 6、颅内狭窄球囊扩张导管的前世今生，脑医汇/张永鑫，2022-08-31 7、药物洗脱支架的前世今生，脑医汇/王辉，2021-01-19 |
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