NEJM | 肌萎缩侧索硬化症（ALS）

sam0015 2017-08-04

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肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进展性瘫痪性疾病，以脑和脊髓运动神经元的退行性变为特点。它以局部无力隐匿起病，但无情地扩展累及大多数肌肉，包括膈肌。通常在3到5年内出现呼吸肌麻痹而死亡。

运动神经元分为位于运动皮层的上运动神经元和位于脑干及脊髓的下运动神经元，下运动神经元支配肌肉（图1）。

当皮质脊髓（上）运动神经元衰退时，会导致肌肉强直和痉挛。当下运动神经元受影响时，它们最初显示过多的电兴奋性，导致自发性的肌肉抽搐（肌束颤动），随着它们的退行性变，它们和它们的靶肌肉间的突触连接丢失，肌肉萎缩。

ALS通常从肢体开始，但是约三分之一的病例是从球部开始，预先出现咀嚼、讲话和吞咽困难。直到疾病的晚期，ALS不累及支配眼肌和括约肌的神经元。诊断主要依靠临床检查结合肌电图和实验室检测，肌电图用来确认失神经的程度，实验室检测用来排除类似ALS的可逆性疾病。

一个典型病例是一名55岁检查足下垂的患者，4个月前意向性运动导致右侧小腿肌肉抽搐（被认为是意向性抽搐）时已开始出现轻微的足下垂，并已进展至严重的踝背屈和伸膝无力。除了这些特点外，体格检查显示右侧小腿萎缩、右侧肱二头肌和双踝及双膝的深腱反射亢进。其他的神经检查是正常的。肌电图显示四肢急性肌肉失神经（纤颤）和右侧小腿肌肉神经再支配（复合肌肉动作电位振幅增高）的证据。头和颈部的成像显示没有影响运动束的结构性病变，实验室检查的结果都是正常的，这些发现排除了鉴别诊断的几个疾病，例如周围神经病、莱姆病、维生素B12缺乏、甲状腺疾病和金属中毒。完整的评估没有显示一个可逆性运动神经元病的证据，例如伴传导阻滞的多灶性运动神经病，该病通常与自身抗体（如抗GM₁神经节苷脂抗体）有关，可以通过静脉注射免疫球蛋白进行有效的治疗。

ALS的临床表现有异质性，患者累及的运动神经元群和生存期不同（图2）。

当主要累及涉及球部功能的额桥运动神经元，一个突出的表现就是情绪不稳，提示假性球麻痹，以面肌痉挛和轻微情绪刺激即出现强哭或强笑反应趋势为特点。

原发性侧索硬化选择性累及皮质脊髓和皮质脑桥运动神经元，很少发现下运动神经元功能障碍。上面描述的典型病例可以排除原发性侧索硬化，因为萎缩和肌电图发现均提示下运动神经元病。原发性侧索硬化进展缓慢，有严重的痉挛性肌强直和轻微的肌肉萎缩。该病临床上与命名为遗传性痉挛性截瘫的一大类皮质脊髓疾病重叠，遗传性痉挛性截瘫通常对称起病，进展缓慢，有时伴有感觉缺失及其它多系统异常。明显的球部受累可见于原发性侧索硬化，而不是遗传性痉挛性截瘫。进行性肌萎缩主要累及下运动神经元，伴轻微痉挛。典型病例的反射亢进与进行性肌萎缩不符。

在过去的20年间，认为15%-20%的ALS患者有进行性的认知异常，以行为改变为特点，最终导致痴呆。由于这些行为改变与尸检额叶和颞叶的退行性病变证据有关，这种情况被命名为额颞叶痴呆，之前被称为Pick病。

流行病学特点

在欧洲和美国，每10万人每年有1-2个新发ALS患者，每10万人的总患病人数约为3-5。这些统计数据在全球相对一致，尽管在少数地区ALS更常见。ALS的发病率和患病率随年龄增长。在美国和欧洲，终生累积患ALS的风险约为1/400，单在美国，预计现在活着的人将有80万死于ALS。约10%的ALS患者是家族性的，经常以显性模式遗传。剩余的90%ALS患者是散发性的（没有家族史）。在散发性ALS病例中，男女比例可能达到2:1，在家族性ALS患者中，男女比例接近1:1。ALS是中年期最常见的神经退行性疾病，发病年龄在50-60岁间的中晚期。青少年晚期或成年早期发病常提示家族性ALS。从ALS的首个症状出现到诊断的时间将近12个月，如果成功的治疗需要早期干预，这个延迟是一个问题。因为现在已经鉴定了大量的ALS基因，根据遗传学确定的亚型对这些ALS流行病学资料进行重新分析分层可能会提供有用的信息。

遗传学特点

基因定位和DNA分析技术的发展促使多个ALS基因的定位（图3）。

1993年，鉴定了第一个ALS基因SOD1，目前已有超过120个遗传变异与ALS其他支持性证据还包括相较于对照组在病例组增加的已知基因突变负荷和突变的预测结果（例如错义突变vs截断突变）。已经证明从基因自身的生物学特点预测一个变异与ALS的相关性几乎是不可能的。如图3所示，至少已有25个涉及ALS的基因在家族性ALS、散发性ALS或家族性和散发性ALS中被重复。

发病机制中的概念

对ALS的全面解释必须包含家族性和散发性ALS，同时也包含对表型差异的分类，即使表型差异是由相同的基因触发，例如同一个基因不同突变。目前一个普遍的推测是疾病反映了遗传和环境因素间不利的相互作用。还有一个备选观点推测所有的ALS病例主要是复杂遗传因素的一个结果。有几种观点认为ALS的病理机制蕴含着一个多阶段的过程。

家族性ALS的启示

家族性ALS的遗传学原因有显著的异质性，但是家族性ALS和散发性ALS的病理特点有相似性，同时它们的临床特点也有相似性，提示导致运动神经元退行性变的细胞和分子事件有重叠，这些重叠点决定了治疗的靶点。

一个工作组对目前ALS基因panel的观点是它们可分为三类：包括蛋白质稳态、RNA稳态与转运和细胞骨架动力学（图4）。

这些机制不是排他的，例如，蛋白质聚集可能会隔离在RNA结合中起重要作用的蛋白质，因此扰乱RNA的转运和稳态。而且，同时在家族性ALS和散发性ALS中检测到了这些机制，在ALS中一些非突变蛋白质也有一个错误折叠和聚集的倾向，很像它们的突变对应物（例如SOD1和TDP-43）。

对散发性ALS的思考

尽管散发性ALS缺少家族史，涉及双生子的研究显示遗传度约为60%。而且，在家族性ALS中发现的突变通常可在散发性ALS中找到，很难确定晚发病患者是否有ALS家族史可部分解释这种现象。观察到一些家族性ALS基因增加了除ALS以外的表型风险，例如额颞叶痴呆，这种状况很让人困惑。除非认为那些其它表型是相关的，家族史可能被错误地记录为阴性。除此之外，几个家族性ALS基因中度外显（例如C9ORF72六核苷酸扩增、ATXN2重复扩增和TBK1突变）。因此，一个基因携带者可能不会表现为ALS，在这种情况下，该病表现为家族性聚集而不是孟德尔遗传，可能像是散发。这种基因变异的组合进一步增加ALS的风险，可能是表现为散发性ALS的另一个原因。

最近的全基因组关联研究显示罕见的遗传变异在散发性ALS中过于频繁，散发性ALS的遗传构架明显不同于复杂性疾病的遗传构架，例如精神分裂症是数百个常见变异的叠加效应，每个变异有微小的风险效应。然而，在散发性ALS中常见变异仍然起了一部分作用，例如UNC13A、MOBP和SCFD1基因的变异均增加了一个很小程度但有意义的风险。

遗传学研究也显示相当一部分散发性ALS病例不能归因于遗传学或生物学因素，这些病例归因于环境或未确定的因素。

治疗及干预

目前没有能给ALS患者带来实质性临床获益的治疗方案。已被食品药品管理局批准用于治疗ALS的药物利鲁唑和依达拉奉，仅能提供有限的生存改善。利鲁唑通过抑制兴奋性神经元的激活起作用，依达拉奉通过抑制氧化应激起作用。已经研究的大量其他复合物没有显示出有效性。当前对ALS患者的基础照料是适时干预管理症状，包括应用鼻饲饮食、预防误吸（控制唾液的分泌和应用助咳设备）和提供通气支持（通常是双相气道正压通气）。一些干预引发了严重的伦理问题，例如对完全通气的患者是否行气管切开术，如果是，一旦建立呼吸支持该在何时撤退呼吸支持，以及如何撤退。

尽管管道对ALS有潜在的治疗价值，但是通过遗传学研究确定的目标仅反映了清单的扩展，ALS研究人员越来越多，其中大部分是药企行业，仍然没有研究的药物进入晚期临床试验。有几个治疗ALS（和其他神经退行性疾病）的创新方法正在研发，两个例子包括应用腺相关病毒（adeno-associated viruses，AAV）将不同的基因（缺失的基因、治疗的基因或基因沉默元件）广泛地运输到中枢神经系统，和应用干细胞向中枢神经系统提供神经营养因子。对细胞、小鼠和人类的研究支持一个观点，几种试剂（反义寡核苷酸和来源于AAV的microRNA）破坏毒性基因产物的产生，因此可以治疗由基因如SOD1和C9ORF72导致的ALS。确实，研究用反义寡核苷酸沉默SOD1的临床试验已经开始。