专家解读利拉鲁肽进医保(一)，多靶点带来综合获益

编者按

　　最近，人社部发布通知将36种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》（以下简称药品目录）乙类范围，其中，利拉鲁肽以410元/支的价格成功进入国家医保目录，限二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制效果不佳的BMI≥25 kg/m²的患者，并需二级及以上医疗机构专科医师处方。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽是一种非常有前景的新型降糖药。这一事件将给医生和糖尿病患者带来哪些影响？为此，我们走访了众多内分泌领域顶级专家。本期，我们分享中国人民解放军总医院潘长玉教授、北京大学人民医院纪立农教授、中日医院杨文英教授和中国医科大学附属第一医院滕卫平教授的观点。

看点

一

利拉鲁肽进入医保对医生和患者有什么影响？

纪立农教授：

以利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂虽然在临床上具有很多优势和益处，但过去因为价格与其他口服药物或注射药物相比较高，又未被纳入医保报销范围，限制了其在适合应用的患者中的应用。利拉鲁肽被纳入医保报销范围，价格得到较大幅度调整，无疑可使更多糖尿病患者能够有机会应用该药。作为临床医生，很高兴这样一个可以有力抗击糖尿病的武器顺利进入医保。

潘长玉教授：

利拉鲁肽纳入医保是医生和患者都非常欢迎的一件事情，其应用仍需限定在一定范围。但无论如何，我认为这已经前进了一大步。我特别祝福利拉鲁肽能够成功列入国家医保目录，未来希望有更细致的规划。希望利拉鲁肽降糖、降压、调脂等多靶点的独特机制和优点能得到普及宣传，让医生都能够知道。希望更多患者可以有机会尽早应用，生活质量得到提高。

滕卫平教授：

众所周知，利拉鲁肽对于临床治疗超重及肥胖的2型糖尿病患者有很好的疗效，如今利拉鲁肽成功进入国家医保，不仅是这部分患者的福音，而且我们医生也都为能够更便利使用这种有效的临床武器感到高兴。

杨文英教授：

我国已成为糖尿病第一大国，糖尿病患者最后的主要死因是心血管疾病。利拉鲁肽无论是从临床应用还是大型心血管安全性研究结果来看，均显示具有多重心血管保护作用。因此，从临床医生角度，我们非常高兴利拉鲁肽能进入国家医保目录，由医保承担部分费用无疑有助于更多中国糖尿病患者可以应用利拉鲁肽，使其在控制血糖的同时，减少心血管事件发生。

看点

二

如何解读利拉鲁肽的医保支付范围“限二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制不佳的BMI≥25 kg/m²的2型糖尿病患者，且需要二级及以上医疗机构的专科医生来处方”？

滕卫平教授：

现在大多数指南都将二甲双胍作为一线治疗选择，虽然利拉鲁肽疗效在临床上获得了肯定，但目前来说，利拉鲁肽的价格仍较贵，所以我认为医保限定利拉鲁肽用于二甲双胍控制不佳的患者，也是想要设定更好的适应证来消费这部分医疗花费，在某种程度上也合理地平衡了患者的需求和政府的负担，所以对于利拉鲁肽的这种医保支付限制是可以理解的。

纪立农教授：

BMI≥25 kg/m²的2型糖尿病患者属于肥胖和超重的患者，该人群具有更高的心血管疾病发生风险。在该人群中，利拉鲁肽不但能够改善血糖，还可明显改善体重，具有额外获益。另外，其在二级及以上医院使用可能属于一种暂时性措施。这是因为，一方面利拉鲁肽需要注射治疗，如何规范操作需要正规的教育和指导。另一方面，使用一种新型降糖药治疗，本来就需要医生进行更多的患者教育。例如，刚开始使用时其胃肠道不良反应可能较多，这时就需要更多的医患沟通和患者教育，而一级医院这方面的能力可能相对欠缺。我想随着使用经验的增加，最终所有医疗机构都有机会使用这类药物。

杨文英教授：

限定上述人群的使用主要是医疗费用方面的问题，且在上述限定范围的患者群中利拉鲁肽获益非常显著，给这些患者进行医保报销是有的放矢的。例如，与BMI<25>²相比，BMI≥25 kg/m²的患者使用利拉鲁肽的综合获益会更多。另外，常规二甲双胍及其他口服降糖药控制不佳后，在此基础上联合利拉鲁肽治疗可进一步获益。

潘长玉教授：

若在所有患者中普及应用利拉鲁肽对患者及政府都是一个比较大的负担。就中国而言，由于很多原因应用该药的患者还不是特别多。医生对该药的经验和患者对该药的体会都还需进行更多普及。选择BMI≥25 kg/m²的患者，是因为这类患者对于血糖、体重等方面的忧虑较多，应用利拉鲁肽可帮其减重，这是利拉鲁肽很大的优点。但是，并不是说不超重肥胖的患者不能用。

看点

三

利拉鲁肽在结构及药代动力学方面有何特点？

潘长玉教授：

与其他在我国上市的GLP-1受体激动剂相比，利拉鲁肽最大的特点是与人GLP-1的结构非常相似，类似性达到94%以上。另一种GLP-1受体激动剂与人GLP-1在氨基酸上的相似性仅有54%。有研究显示，另一种GLP-1受体激动剂应用后产生的抗体比利拉鲁肽多。我们希望应用的外源性药物在结构上尽可能与内源性分泌的物质相似，从而减少过敏等不良反应，并发挥与人体自然GLP-1一样的作用。有关利拉鲁肽的药效学及药代动力学研究都证明了这一点。

纪立农教授：

利拉鲁肽是在人GLP-1基础上修饰所制成的每天仅需注射一次的GLP-1受体激动剂。每天注射一次即可维持24小时血药浓度。我国目前可用的GLP-1受体激动剂共三种，即利拉鲁肽、艾塞那肽和贝那鲁肽。其中，利拉鲁肽属于长效，作用时间可长达一天，故每天仅需应用一次，这对于患者来说使用比较便利；后两者属于短效GLP-1受体激动剂，其作用时间比利拉鲁肽短。

杨文英教授：

利拉鲁肽是人GLP-1类似物，经过少量氨基酸修饰后，一方面可以一天仅需注射一次即可保持GLP-1的血药浓度，另一方面能在立体结构中克服DPP-4酶的酶切。短效GLP-1受体激动剂一天需要应用两次，比一天仅需注射一次的利拉鲁肽依从性差一些。另外，利拉鲁肽的总体胃肠道反应及安全性也经历了很长时间的考验。总的来说，利拉鲁肽的依从性好主要是一天仅需注射一次，应用简单，且安全性较好。

看点

四

利拉鲁肽给患者带来获益的主要原因是什么？

潘长玉教授：

人GLP-1受体激动剂具有多靶点作用，除降糖外，还对血管内皮、心脏、中枢神经系统等有很好的调节稳定作用，这些为患者带来的综合获益受到临床医生喜爱，也使GLP-1受体激动剂成为临床治疗糖尿病患者的一种很好的手段。利拉鲁肽在中国上市已近6年，其间它在实际临床应用中的有效性和安全性也得到了充分的证实。

纪立农教授：

LEADER研究证实，利拉鲁肽可明显改善糖尿病患者的心血管疾病发生风险，甚至还可降低死亡风险。这可能源于其多靶点作用，可通过对肝脏、肾脏、神经系统、β细胞、脂肪组织的综合作用，体现治疗代谢紊乱的效果。利拉鲁肽作用于β细胞，通过改善β细胞功能降糖；作用于胃肠道和中枢神经系统（尤其是与摄食相关的下丘脑区域），抑制食欲、减少能量摄入，减轻体重；作用于肝脏减轻脂肪肝，改善肝脏代谢及因肝脏葡萄糖生成或输出过多导致的空腹血糖增高。

杨文英教授：

利拉鲁肽控制心血管危险因素的作用已在临床实践中被充分证实。降低血糖本身对于心血管危险因素而言就是一个控制。此外，利拉鲁肽降低体重所带来的心血管保护是非常明确的。在所有超重及肥胖的2型糖尿病患者中，利拉鲁肽能够有效降低体重，且其降低体重的程度与患者肥胖程度相关。患者肥胖程度越重，利拉鲁肽降低体重的作用越显著。非常肥胖的患者经利拉鲁肽治疗半年后体重减轻达10 kg是临床非常常见的一种现象。研究还发现，利拉鲁肽降低血压尤其是收缩压的作用非常显著，可使收缩压平均降低3~5 mm Hg。大型流行病学研究证明，收缩压每降低5~6 mm Hg，有利于减少心血管事件结局。正是基于这些，有关降糖药物心血管安全性结局研究发现，利拉鲁肽与安慰剂相比可在原有治疗基础上为伴有心血管疾病的2型糖尿病患者带来心血管获益。

看点

五

如何理解利拉鲁肽的葡萄糖依赖性降糖的机制？

纪立农教授：

GLP-1受体激动剂对β细胞功能的影响是血糖依赖性的，即在高血糖时才刺激β细胞分泌胰岛素，在血糖处于正常范围时对β细胞功能的影响非常小。因此，利拉鲁肽单独使用时没有低血糖风险。

杨文英教授：

这类药物的降糖作用之所以具有智能性，主要是因为其刺激胰岛素分泌及抑制胰高糖素分泌的作用均取决于葡萄糖浓度。这就意味着，在血糖浓度较高及较低时，其可根据血糖水平调控胰岛素及胰高糖素的分泌，故本身不会导致严重低血糖的发生。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）