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前 言 质量源于设计（QbD）是一种系统的研究方法，即产品研发以预先设定目标为起始，以合理的科学方法和质量风险管理为基础，强调对产品和生产过程的认识。在生命周期方法的灭菌验证中，进行程序开发（CD）的目的是为了确定灭菌工艺和运行参数，用于支持灭菌程序性能确认（PQ）。程序开发研究在性能确认之前进行，对确定将被转移到PQ方案中的关键工艺参数（CPP）非常关键。 研究说明 灭菌程序开发的目的是建立一个灭菌程序，以满足产品（装载）无菌要求。程序开发包括灭菌方法/配方参数开发，以及装载方式开发。灭菌程序开发分为2个阶段：灭菌方法选择阶段和灭菌程序优化阶段。 灭菌方法选择阶段，根据工艺需求和产品（装载）特性确定灭菌方法-过度杀灭法，残存概率法；然后选择灭菌程序-如饱和蒸汽程序、过热水程序，或者空气-蒸汽混合程序。 灭菌方法的选择 首先，需确定产品（装载）的热稳定性，因过多的热输入可能使之降解或发生化学反应-有效成分降低或杂质含量升高。如热不稳定，考虑使用残存概率法；反之，可以选择过度杀灭法。 灭菌对产品的影响除在灭菌后进行考察之外，还需考虑对长期稳定性的影响（如下图所示）。 然后，根据产品（装载）的特性选择合适的灭菌程序。灭菌程序特性详见下表： 上述工作应在产品研发阶段完成。然后编制设备URS，进行设计、建造和验收（详细内容将会在后续文章中开展介绍）。 灭菌程序优化阶段 根据生产实际和设备具体性能优化装载方式和程序参数。在开始此项工作前需完成：设备的安装确认和运行确认，公用系统（包括纯蒸汽系统、压缩空气系统等）的验证。 因装载和程序参数均对灭菌效果产生影响，故在程序优化阶段两者互为前提条件。优化流程如下图所示： 参考示例 真空脉动灭菌程序，不同装载升温时间不同，造成达到灭菌温度的时刻不一致（如下图所示）： 通过增大真空下限，温度均匀性有所改善（如下图所示）： 装载温度均匀性未达到理想状态，再次改变参数（增加脉动次数）后达到较为理想的状态（如下图所示）： 通过改变程序参数的方法可能无法满足均匀性要求，这时就需要通过改变装载（包括包装形式、摆放方式等）来达到理想状态。如，将长的软管截短、密闭空容器加装呼吸器、桶倒置等等。 总 结 程序开发工作是一项研究性工作，需要考虑多种因素的影响。亦是一项具有挑战性的任务，需要熟悉产品知识、灭菌知识以及设备原理，还需具有实际操作经验。 参考文献： [1] ICH Q8(R2) 制药开发 [2] PDA 第1号技术报告 湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常监控https://union-click.jd.com/jdc?d=iEZf6v 奥星药品生命周期合规性咨询服务部成立于2000年，拥有多名来自全球制药行业发达国家的GxP专家，及国内知名GMP专家和国际注册顾问，并与国外咨询机构合作。服务部以全球最新法规指南作引领，以制药质量体系为中心，通过强有力的项目管理实施团队，经验丰富的国外顾问和专家，以及成套的欧美先进验证仪器，为制药行业提供符合FDA，EMA， CFDA，MHRA，PIC/S，WHO等要求的GxP合规性服务。迄今为止，我们已经服务了几百家制药企业，本着以客户满意为中心的理念，奥星从研发质量体系咨询、技术转移咨询、验证咨询与测试、数据可靠性咨询、质量体系咨询、运营卓越咨询、注册报批及培训等方面为制药行业提供涵盖药品生命周期合规性咨询服务，致力于推动国内制药企业和新兴国家的综合管理水平提升至欧美标准。
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