药师论坛第21期｜关于镇静剂的合理使用

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药师论坛

第21期

关于镇静剂的合理使用

 患者，男性，48岁，既往有“脑外伤术后、酒精性肝病”病史。因“摔伤致头痛、外耳道流血3小时余。”入住ICU。

    患者3小时余前因饮酒后不慎摔伤，头部着地，出现头痛，以后枕部明显，伴有右侧外耳道流血，量少（具体不清），当时无意识障碍，无肢体活动障碍，无肢体抽搐，无腹痛、腹胀，无胸痛、呼吸困难，无大小便失禁，查“头颅CT”示“左侧枕颞顶部硬膜外下血肿，蛛血，颅内积气，左侧颞部颅骨局部缺如，两侧基底节腔隙性脑梗塞”，请脑外科会诊后认为暂时无手术指征，为进一步治疗，拟“脑挫伤”收住入院。

入院查体

神志清，对答部分不切题，查体欠合作，T 36.8℃，P 91次/分，R 15次/分，Bp 157/125mmHg，SPO2 98%，两瞳孔等大等圆约2.5MM，对光反射灵敏，右侧外耳道出血。两肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音，腹平软，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分。双下肢无浮肿，四肢肢端皮肤温暖，四肢肌张力正常，四肢肌力检查不完全配合，粗侧左侧Ⅴ级，右侧Ⅴ级。四肢刺痛无回缩，病理征阴性。

辅助检查

头颅CT：左侧枕颞顶部硬膜外、下血肿，蛛血，颅内积气。左侧颞部颅骨局部缺如。两侧基底节腔隙性脑梗塞。血常规：淋巴细胞 7.0%，中性粒细胞数 11.4×109/L，中性粒细胞 86.9%，白细胞 13.1×1099/L。(2015-12-15)血气分析(ICU)：pH值 7.43，氧分压 183.00mmHg，二氧化碳分压 39.2mmHg，乳酸 2.60mmol/L，K 3.20mmol/L。

入院诊断：1.脑挫伤 2.急性左侧硬膜下出血 3.急性左侧硬膜外出血 4.创伤性蛛网膜下腔出血 5.酒精性肝病 

入院诊断

1.脑挫伤

2.急性左侧硬膜下出血

3.急性左侧硬膜外出血

4.创伤性蛛网膜下腔出血

5.酒精性肝病 

诊疗计划

1、ICU单元治疗，特级护理，心电监护，吸氧。

2、完善各项检查，如血常规，血生化，血气分析等。

3、患者颅底骨折，易并发颅内感染，G 菌可能性大，予头孢呋辛针1.5 q12h预防感染。醒脑静30ml iv gtt qd、吡拉西坦100ml iv gtt qd、鼠神经生长因子9000u临时一次促神经修复以及雷尼替丁0.1g iv qd，纳洛酮4mg iv qtt st。

4、严密观察神志瞳孔变化，及时复查头颅CT。

 疑问1：

这个初始方案合理吗？醒脑静、吡拉西坦、纳洛酮是否存在过度治疗？

 

1、醒脑静注射液是由传统名方“安宫牛黄丸”改制而成的水溶性注射液，静脉给药可透过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，凉血活血，开窍醒脑。

2、《中国颅脑损伤病人脑保护药物治疗指南》以及《中国神经外科重症患者消化与营养管理专家共识（2016）》中提到：神经生长因子，脑活素等多肽类营养药物都未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断，建议慎重使用这些药物。《内分泌指南》里神经生长因子是推荐用药，用于糖尿病神经病变。

3、吡拉西坦脑代谢改善药，可用于脑外伤引起的颅内压增高症。改善各种原因所致缺氧性脑损伤，可激活保护和恢复大脑细胞的功能，提高正常人或记忆衰退病人的学习能力及记忆能力，增进大脑对磷质及氨基酸的吸收和大脑内蛋白质的合成，激活体内的腺苷酸激酶的活性；提高大脑ATP/ADP之比及大脑对葡萄糖的利用率和能量的储存；具有较强的抗大脑皮层缺氧作用，可保护外源性各种伤害刺激对大脑的损伤。

4、醒脑静说明书规定每天10-20ml，本案例给药剂量超出了说明书规定范围，有可能会增加不良反应发生的机会。

5、重型颅脑损伤急性期应用纳洛酮，可以维持血压和脑灌注压，控制颅内压，减轻脑水肿，改善脑代谢。

总结

四种神经保护剂药物，有可能增加患者代谢负荷量，可考虑停用醒脑静和神经生长因子，先予纳洛酮稀释缓慢静滴，2mg/h，同时静滴脑复康100mL。

入院第二天

请脑外科会诊后认为暂时无手术指征，建议收住脑外科进一步治疗。停用脑复康针，加20%甘露醇针125ml静滴q12h脱水降颅内压。22:00患者因躁动给予氯丙嗪50mg im。

疑问二：

此刻选用氯丙嗪针镇静是否恰当？剂量是否合适？

躁动是颅脑损伤中最常见的症状之一，可加重继发脑损伤或发生意外伤害。2013年《重型颅脑损伤患者镇静镇痛专家共识》（以下简称《重型颅脑损伤专家共识》）指出：镇静镇痛是脑损伤患者治疗的重要组成部分，其目的是提高患者舒适度，减轻应激反应，利于医护操作，更为重要的是脑保护作用。2013年《美国危重病患者镇静镇痛药物持续应用的临床实践指南》推荐的镇静剂主要包括苯二氮卓类（咪达唑仑或劳拉西泮）和非苯二氮卓类（丙泊酚和右美托咪定）。而《重型颅脑损伤专家共识》认为高选择中枢晓α-2受体激动剂右美托咪定在脑损伤患者中的应用，尚需进一步研究证实。

①降低颅脑外伤患者颅内压，甘露醇是指南推荐药物。甘露醇的药物说明书上明确注明“活动性脑出血者禁用”！脑出血的发生有多种原因，在我国，高血压是最主要的脑出血病因，另外颅脑外伤、血液系统异常、颅内血管畸形、血管炎等也能引起脑出血。所谓活动性脑出血是指出血持续不止，这种情况多见于血液系统异常，如白血病、血小板缺乏、血友病等，或是颅脑外伤，如果原发病控制不满意，或者并不伴有脑水肿或颅内压增高，一般不需要用甘露醇。其次，脑出血最致命的病理生理变化是脑水肿，引起颅内压增高，最终导致脑疝，危及生命，因此，消除脑水肿、降低颅内压是脑出血急性期治疗的当务之急。从动物实验结果来看，出血部位周围早在出血后10～20分钟就可以出现脑水肿，但真正达到高峰是24～48小时左右。为了预防和控制脑水肿，降低颅内压，临床医师往往在患者到了急诊室或病房后即开始使用20％甘露醇静滴。实际上，患者转送到医院时，一般最少都已经是出血后4～8小时了，有的甚至超过了12小时。临床上，极少看到由于用甘露醇而引起脑出血加重的。第三，极小量（少于5毫升）脑出血患者，经头颅CT检查，出血灶周围只有极轻度的脑水肿，临床上并没有颅内压增高症状，就不一定要用甘露醇。需要指出的是，脑血管病急性期患者一定要做头颅CT检查，以便鉴别是脑出血还是脑梗塞。而在治疗过程中，如果患者症状加重，如意识状态恶化、肢体瘫痪加重等，应该及时复查头颅CT，观察有无再出血、再梗塞，或是水肿范围是否扩大，并采取相应的治疗措施。

②氯丙嗪药理作用广泛而复杂，为非常规推荐镇静剂，它用于重型颅脑外伤患者可降低体温、减少脑代谢，增加大脑对缺氧的耐受力，早期应用相对比较安全，但氯丙嗪可抑制乙醇代谢增强乙醇中枢兴奋作用。对于急性酒精中毒患者则应避免选用，可选安定肌注或氟哌啶醇口服。氯丙嗪一般患者一次给药25mg，对于躁动严重或体重大于70kg可增至50mg。当以控制躁动为主要目的时，宜维持较浅的镇静程度，该患者起始剂量过高。

③咪唑安定在颅脑损伤患者改善大脑自我调节功能以及在治疗癫痫方面都比较有优势，明显降低颅内压，镇静更安全，循环更稳定。

④建议：续用脑复康针，甘露醇125ml q6h，镇静剂选用安定针10mg im。

入院第三天　

患者病情危重，生命体征尚稳定，神志尚清，嗜酒者言语有时不合作，头痛，头昏仍存在，无发热，无恶心呕吐，无咳嗽咳痰，无肢体抽搐，无呼吸困难，四肢活动可。头颅CT复查颅内出血同前相似，继续抗炎、护脑治疗。

疑问3：

入院三天了患者无营养支持，对于外伤性患者早期需不需要进行营养支持？如何支持？

重型颅脑损伤患者由于机体内分泌平平衡紊乱、出血、呕吐、昏迷及治疗过程中的禁食、限水、补液不当。常易并发代谢紊乱和营养障碍，在患者生命体征平稳后，应尽早进行营养支持治疗，合理的营养支持对减少并发症，促进神经功能的恢复十分重要。

《中国神经外科重症患者消化与营养管理专家共识（2016）》以及《美国成人重症患者营养支持疗法提供与评定指南(2016)》指出：外伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）患者肠道功能依然存在，营养指出以肠内营养（EN）为主。推荐创伤发生24-48 小时内开始实施肠内营养（血流动力学稳定），当患者存在重度营养风险或存在EN禁忌症或EN不能达到60%营养目标量>7~10天时，可考虑全肠外营养或补充性肠外营养。

《颅脑创伤临床救治指南》明确提出：重型颅脑外伤患者建议早期营养支持。一般在伤后24-72小时内即开始营养支持治疗。且在伤后72小时以内，以肠外营养为主，72小时以后则应以肠内营养为主。

肠外营养氨基酸少不了，脂肪乳慎用药。

入院第四天

患者神志清，时有乱语及躁动不安，头痛仍有，疼痛评分2分，予停胃肠减压，继续护脑对症处理。17:42发热39.5℃，考虑肺部感染，给予消炎痛栓1枚塞肛，加用氨溴索葡萄糖30mg iv gtt bid，停用头孢呋辛针，改换邦达3.375 iv gtt q8h抗感染治疗，同时患者躁动给予安定针10mg 静推。

入院第五天

患者病情仍危重，有发热，体温38.4℃（消炎痛栓1枚塞肛），神志嗜睡状态，痰量多伴泡沫样，恶臭，无呕吐，有肢体抽搐样发作，无呼吸困难，四肢活动可，右侧外耳道出血已止。两肺呼吸音粗，可闻及干湿性罗音。考虑出现癫痫样发作及肺部感染加重，给予苯巴比妥针0.1 im st，予吸氧、心电监护、继续抗炎、护脑、解痉、对症降温治疗。

入院第六天

患者凌晨2:30因躁动给予安定10mg静推，白天嗜睡状，时有乱语及躁动不安，头痛仍有，疼痛评分2分，偶有四肢抽动，有发热，体温较昨日有下降，38℃，无恶心呕吐，无呼吸困难，四肢活动可。加用抗丙戊酸纳片口服0.1  tid抗癫痫对症处理，常规复查电解质及头颅CT，进一步了解颅内损伤迟发变化。

疑问4：

第四、第六天均选用了镇静剂安定针，第五天使用苯巴比妥抗癫痫，苯巴比妥兼具镇静作用，而患者只是偶有四肢抽动，其镇静抗癫痫处理是否恰当？

早期可预防性应用抗癫痫药，但并不能改善病人预后。巴比妥类可抑制乙醇代谢增强乙醇中枢兴奋作用，对于急性酒精中毒患者同样应避免选用。

四肢抽搐、发热都是跟颅脑损伤有关。脑损伤导致脑电波释放异常，抽搐。而外伤引起的癫痫此时并不能排除，抗癫痫处理还是必要的。

入院第七天

 

血象高及超敏C-反应蛋白：>200mg/L

入院第八天　

患者嗜睡状，时有乱语及躁动不安，头痛仍有，疼痛评分2分，偶有四肢抽动，有发热，体温38℃，无恶心呕吐，无呼吸困难，四肢活动可。继续当前治疗 。

入院第九天

患者神志模糊状态，时有乱语及躁动不安，头痛不明显，疼痛评分1分，无四肢抽动发作，体温37.6℃，无恶心呕吐，无呼吸困难，四肢活动可。神志模糊，精神可，生命体征平稳。

入院第十天

患者神志模糊，乱语及躁动仍有，胃纳有所好转，低热，咳嗽咳痰较前有所好转，无肢体抽搐，无呼吸困难。痰培养 药敏正常菌群生长。肺部感染情况有所好转，提示抗生素应用有效，继续应用。

入院第十一天

今患者因咳嗽咳痰，痰液不易咳出，SPO2反复下降至90%一下，经上级医师同意请呼吸内科医师会诊，专科医师会诊意见如下：专科诊断：吸入性肺炎，建议予以加用甲基强的松龙40mg q12h，布地奈德雾化液、异丙托溴铵雾化液bid 雾化辅助治疗处理。留置胃管预防再次吸入，必要时转监护室治疗。遵嘱予以相应处理，密切观察病情变化。

疑问五：

重型脑外伤患者应用糖皮质激素的利弊？

糖皮质激素可减轻炎症和脑水肿症状，但在治疗过程中引起的神经元丢失和抑制营养因子等影响神经元生存的因素不容忽视。

指南表明：

1.大部分现有资料表明糖皮质激素不能降低重型颅脑损伤患者的颅内压，也不能改善其预后。

2.建议不在重型颅脑损伤治疗中常规应用。2016年美国《严重创伤性颅脑损伤的管理指南（第4版）》不推荐糖皮质激素用于改善TBI临床症状或降低颅内压。国内外多项类固醇激素治疗颅脑损伤病人的临床研究表明，其疗效存在较大争议，大多数研究结果令人失望。2004年英国《柳叶刀》杂志发表大剂量激素治疗10008例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究结果更让人震惊。5007例急性颅脑损伤病人（GCS<14分）伤后8小时内给予大剂量甲基强的松龙治疗（48小时甲基强的松龙总剂量21.2克），另5001例同样伤情病人给予安慰剂作为对照组，结果表明甲基强的松龙组病人死亡率21.1%，对照组死亡率为17.9%，显著增加了病人死亡率 (P= 0.0001)。导致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究结果呼吁急性颅脑损伤病人不应该使用大剂量激素。有关常规剂量激素治疗急性颅脑创伤病人的疗效争议很大，目前尚无确切结论。

若使用糖皮质激素，则需要注意疗程与选药，尽量选半衰期短的药物，过长易导致继发感染，溃疡出血。推荐使用注射用琥珀酸氢化可的松。

入院第十一、十二、十三天　　　

患者神志仍模糊，嗜睡状时有乱语及躁动不安，头痛仍有，疼痛评分2分左右，体温正常，SPO2正常继续当前治疗。

入院第十四天

患者今日神志清，胃纳欠佳，患者时有乱语躁动不安，无发热，无恶心呕吐，无咳嗽咳痰，无肢体抽搐，无呼吸困难，四肢活动可。目前病情较前好转，予停心电监护，密切注意病情变化。

疑问六：

前段时间的嗜睡、神志不清是否跟镇静剂的使用相关？患者已无咳嗽咳痰，化痰药是否可以继续使用？

患者的嗜睡、神志不清肯定跟镇静剂的使用存在相关性。

有资料表明：ICU有69%的患者镇静不当，其中镇静过度占54%，镇静不足占15.4%，镇静过度可掩盖患者病情变化，导致并发症增多。本案例一直来没有分析患者躁动原因，如果是因为环境因素造成患者躁动，可以通过改变环境状态来纠正躁动。发现躁动就给予了镇静剂处理有可能导致镇静过度。

氨溴索注射液疗程一般是7天，患者已使用十天，无咳嗽咳痰了，建议停用。

入院第十五天　

   

患者病情平稳继续抗炎、化痰、激素使用。

入院第十六天　　　　

患者神志清楚，精神可，精神症状轻度，呼吸平稳，咳嗽咳痰明显好转，无肢体抽搐，无呼吸困难。颅脑CT平扫：CT1277362影像表现：左侧枕部硬膜外血肿后。 两侧颞叶脑挫伤后。 左侧颞部颅骨局部缺如，请结合临床。 两侧基底节腔隙性脑梗塞。两侧颞部硬膜下积液。患者目前颅内血肿吸收中，肺部感染表现好转，适当延长抗生素使用，停脱水等药物，改二级护理。

疑问7：

患者第十四天开始神志转清，甘露醇和醒脑静使用十六天合理吗？（肾功能检查是正常）

甘露醇可以停用，醒脑静初期用即可。

醒脑静对于病情较重或存在意识障碍的患者，应在发病的早期使用，疗程不宜过长或在仅急性期使用 。

有报道称甘露醇连续使用8次以上，降颅内压逐渐减退，甚至加重脑水肿。病人意识逐渐恢复，头痛、呕吐减轻或消失，可考虑减量或停用。采用减剂量不减次数，一般7-10天为宜，不超过14天。

入院第十七天　　　

患者突发躁动，给予氯丙嗪50mg im st。

疑问8：

患者病情已经好转，为什么又突然躁动？

患者的躁动与甘露醇重复使用加重脑水肿可能存在相关性，降低颅内压的方案可考虑选择甘露醇与甘油果糖联合用药，甘油果糖可强力降低颅内压，消除脑水肿，且不增加肾脏负担，维持时间长。并且甘油果糖每500ml中，含有25g果糖，对患者能起到增加营养支持的作用。但单用甘油果糖降低颅内压起效慢，与甘露醇合用，既能迅速降低颅内压，改善症状，又能减轻肾脏负担，减少电解质紊乱不良反应，也能克服甘露醇颅内压反跳现象的发生，二者合用可取长补短。

 疑问9：

对于一些重型颅脑损伤及卒中患者急性期烦躁时镇静剂的使用应该根据什么原则？

重型脑损伤患者的镇静镇痛治疗应遵循的原则：应用镇静剂前应首先控制疼痛，纠正生理学异常（低氧、低血压、低血糖），当以控制躁动为主要目的时，应定时监测镇静程度，宜维持较浅的镇静程度。指南要求：1.应个体化制定ICU患者的镇静目标并及时评估镇静效果（C级）。2.应选择一个有效的评估方法对镇静程度进行评估（B级）。3.在有条件情况下，可采用客观的评估方法。

个人意见：

1.对使用镇静剂的病人，必须作出正确的评估，以便寻找合适的镇静点，及时调整镇静剂的用量和用法。2.考虑可供选择的药物（该患者不宜选用氯丙嗪、苯巴比妥）。3.要考虑是否存在药物相互作用可能。4.仔细评价患者脏器功能和用药方案的适宜性。5.用药应谨慎从小剂量开始，缓慢给予。6.使用镇静药物后，经常观察用药反应（每30分钟记录一次）。

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