糖尿病研究进展：糖尿病新药 semaglutide 3 期临床结果优异

1. 上海交大六院贾伟平教授组：发现糖尿病视网膜病变易感基因的中国证据

作为最常见的慢性微血管并发症之一，糖尿病性视网膜病变（DR）是成年人失明的主要原因。在我国，糖尿病患者的 DR 发病率在 11.9%到 43.1%左右。鉴于我国糖尿病患者的人数是全球之最，DR 患者数量可能也相当庞大，有着巨大尚待满足的临床需求。

DR 的病因复杂，还未被充分阐明。之前有多项研究表明，2 型糖尿病（T2D）的易感基因也可能影响 DR 的易感性。迄今为止，几个全基因组关联研究（GWAS）已经鉴定了 DR 的一些潜在的易感基因座。然而，这些研究大多数只包括一个或几个位点，样本量相对较小，而且尚未调查大多数 T2D 易感基因位点和 DR 之间的关联，尤其是针对中国患者。最近，上海交大第六人民医院的贾伟平教授组在《Scientific Reports》期刊上发表论文，在中国患者的大样本里研究了超过 80 种 T2D 易感基因位点对 DR 的影响。

在第 1 阶段，研究者调查了 1,251 例 T2D 患者的 88 个单核苷酸多态性（SNP）的基因型，发现 ADAMTS9-AS2 rs4607103，WFS1 rs10010131，CDKAL1 rs7756992，VPS26A rs1802295 和 IDE-KIF11-HHEX rs1111875 这些 SNP 与 DR 显著相关。在经过 Bonferroni 校正后，CDKAL1 rs7756992 和 DR 的关联在多次比较中保持显著。

▲上海交通大学附属第六人民医院，贾伟平教授

然后，在第 2 阶段，研究者在两个独立样本集中分析了 rs7756992 对 DR 的影响。样本集 1 由 380 名 DR 患者和 613 名患糖尿病 5 年以上，但没有 DR 的患者组成；样本集 2 由 545 例 DR 患者和 929 名患糖尿病 5 年以上，但没有 DR 的患者组成。结合第 1 和第 2 阶段结果的综合分析揭示了 rs7756992 和 DR 之间的显著相关性，以及次要等位基因 A 与较低 DR 风险有关联。

该研究是关于中国汉族人群 CDKAL1 rs10946398 与 DR 之间的阳性关系的首次报道，风险增加 1.362（95%CI：不同基因型 1.021-1.887，P = 0.043）。

2. IBM 和 JDRF：采用机器学习算法助力 1 型糖尿病研究

IBM 和全球领先的 1 型糖尿病（T1D）研究机构 JDRF 近日宣布，他们将合作开发机器学习方法，分析全球多年以来积累的 T1D 研究数据，以找到导致儿童 T1D 的病因。在美国，T1D 大约影响 125 万人，目前还没有治愈的办法。这项合作将优势互补，结合 JDRF 的 T1D 研究专长与 IBM 的计算机技术和强大计算能力。

IBM 研究者将分析至少三个不同的数据集，应用机器学习算法来帮助寻找与 T1D 相关的因素和模式，希望找到可能预防或者延缓儿童患 T1D 的方法。分析将探索遗传，家族史，自身抗体和其他变量等数据，以创建对所有数据集都通用的基本特征集。使用这些基本特征集进行模型分析，以量化 T1D 风险。籍由此，JDRF 将能够更好地推测 T1D 的高风险因素，并将患者按预测的风险因素集群，研究一些用于预测发病的数据模型。

“今年将在美国诊断出近 4 万例 T1D 新病例，每名新患者都会创造一份新的记录和新的数据点，如果充分利用这些数据，可以提供对疾病的更多了解，”IBM 研究计算健康中心项目总监 Jianying Hu 说。合作的未来阶段可能包括进一步分析大数据，以便更好地了解 T1D 的成因，还可能包括分析更复杂的数据集，如微生物组学、基因组学或转录组学数据，研究者希望这些知识可以帮助 JDRF 找到治疗 T1D 患者的办法。

3. 诺和诺德：糖尿病新药 semaglutide 3 期临床结果优异

丹麦的诺和诺德（Novo Nordisk）公司近日宣布了其糖尿病新药 semaglutide 的 3 期临床试验 SUSTAIN 7 的积极结果，与现有的标准疗法相比效果卓越。Semaglutide 是一种新型胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）类似物，每周服用一次，可以帮助 2 型糖尿病患者改善血糖，且出现低血糖的风险较低。此外，semaglutide 还能通过降低食欲帮助患者减肥。

Semaglutide 的降糖效果在临床试验中得到了证实。这项为期 40 周的临床试验评估了与二甲双胍联用时 semaglutide 的效果，并以 dulaglutide 做对照。结果显示，使用 0.5 mg 和 1.0 mg 的 semaglutide 治疗的患者，HbA1c 分别下降了 1.5% 和 1.8%，都显著优于 dulaglutide。使用美国糖尿病协会（ADA）的治疗标准——HbA1c 低于 7.0%，69% 的使用 0.5 mg semaglutide 与 79% 的使用 1.0 mg semaglutide 的患者都达到了治疗标准，优于对照组数据。

此外，semaglutide 在帮助患者减重方面也显示出优势。接受 semaglutide 治疗的患者平均减掉了 6.5 公斤体重（对照组为 3.0 公斤），两个剂量组分别有 44% 和 63% 的人减掉了 5% 的体重。

目前，全球多个监管机构在对该药进行审查，包括美国 FDA、欧洲药品管理局（EMA）等。“Semaglutide 在血糖控制和减重方面的优势加强了在整个 SUSTAIN 计划中观察到的前所未有的结果，”诺和诺德执行副总裁兼首席科学官 Mads Krogsgaard Thomsen 博士说：“我们很高兴 semaglutide 有潜力成为 2 型糖尿病治疗的新标准。”

4. Lexicon： 1 型糖尿病新药 sotagliflozin 3 期临床获得额外积极数据

近日，美国得克萨斯州的 Lexicon Pharmaceuticals 公司宣布了其糖尿病新药 sotagliflozin 的关键 3 期临床试验 inTandem2 的额外积极数据。Sotagliflozin 是口服的双重抑制剂，同时针对负责葡萄糖调节的两种蛋白质钠葡萄糖共转运体 1 型和 2 型（SGLT1 和 SGLT2）。SGLT1 负责胃肠道中的葡萄糖吸收，而 SGLT2 负责肾脏中的葡萄糖再吸收。胰岛素帮助维持血液中的葡萄糖水平。T1D 患者自身不能产生胰岛素，需要外源注射。能调控血糖浓度的便捷口服药物对这一群体来说非常重要和迫切。

这项名为 inTandem2 的 3 期临床试验共招募了 782 名 T1D 患者，他们在入组前的糖化血红蛋白（A1C）水平在 7% 到 11% 之间。这个三臂研究评估了每日在首餐前服用两种剂量的 sotagliflozin（200 mg 和 400 mg）的疗效。在随机化之前，所有患者进行了 6 周的胰岛素优化，目的是单独使用胰岛素来改善血糖控制。完成这阶段后，患者保持优化的胰岛素剂量，并随机接受两种剂量的 sotagliflozin 或是安慰剂治疗。该试验的主要终点是 24 周的治疗后 A1C 相对基线水平的变化。

▲Sotagliflozin 的分子结构式（图片来源：Selleck Chemicals）

之前的试验数据显示，经过 24 周的 sotagliflozin 治疗，两个剂量组的患者均显示出显著的 A1C 水平下降，到达了主要研究终点。而此次新的数据显示，治疗的益处可以持续 52 周，并且两个剂量组都到达了所有的次要研究终点。并且，在有高血压的 T1D 亚组中，400 mg 剂量组的收缩压（SBP）也显著降低。此外，在 28 周的延长期内，sotagliflozin 耐受性良好，不良事件的发生率与 24 周的治疗期相当。

“InTandem2 是第二个关键研究，证明了 sotagliflozin 持续改善 A1C 和其它关键健康指标的能力，诸如 T1D 患者的体重和血压。今天的结果强调了 sotagliflozin 的益处 / 风险特征，突出了其在 T1D 中的差异化特征，”Lexicon 的执行副总裁兼首席医学官 Pablo Lapuerta 博士说。这些优异的结果让 sotagliflozin 有潜力成为治疗 T1D 的同类首个治疗手段。

参考资料：

[1] CDKAL1 rs7756992 is associated with diabetic retinopathy in a Chinese population with type 2 diabetes

[2] JDRF and IBM (IBM) collaborate to research risk factors for Type 1 Diabetes in children

[3] Novo Nordisk A/S (NVO)’s diabetes drug beats out Eli Lilly (LLY)’s Trulicity in Phase III trials

[4] Lexicon Pharma (LXRX), Sanofi (SNY) tout more positive Phase III diabetes drug data

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