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肿瘤脑转移是影响患者生存期的重要因素，既往治疗均以放疗为主，随着靶向药物及免疫治疗的进步，脑转移瘤的治疗得以进入了另一个阶段，但放疗与其他治疗联合的有效性及安全性，尚缺乏梳理，本文将做简要综述。 方法 研究者从Medline及Web of sciences数据库中检索了2000-2017年3月有关靶向药物或免疫治疗联合放疗治疗脑转移的临床研究，排除掉综述文章，并从这些文章中提取接受联合治疗评估的患者数量，放疗的种类、治疗顺序、肿瘤突变状态、随访时间、疾病控制率、中位生存期、总生存期及毒性。文中同步放疗的定义为药物治疗与放疗间隔少于5个半衰期。 放疗与靶向治疗 BRAF抑制剂 当细胞暴露于放射射线后，MAPK信号通路随即激活，导致细胞增殖，存活及分化。研究者在临床前模型中，已通过抑制MAPK信号通路提升了肿瘤细胞对放疗的敏感性。一些研究观察了全脑放疗联合BRAF抑制剂的耐受程度，有些个案报道提示尽管有些患者可以从上述治疗中获得肿瘤缩小或控制，但在放疗结束后几周会有严重的照射区域皮肤副作用发生。有研究回顾性对比了123例恶性黑色素瘤脑转移患者全脑照射联合或部联合BRAF抑制剂，结果发现BRAF抑制剂可以显著增加2级以上放射性皮炎的发生几率（44% vs 8%），并且BRAF抑制剂的减量并不会降低其皮肤相关副作用发生几率。具体到BRAF抑制剂之间的比较，维罗非尼发生皮肤副作用的几率要高于达拉非尼。并且，当BRAF抑制剂与立体定向放疗联合时，并无严重皮肤副作用发生。总之，不推荐全脑放疗与维罗非尼同时应用，如果必须联用，则患者需密切观察并做早期支持治疗。 表1. BRAF抑制剂与全脑放射联合 立体定向放疗与BRAF抑制剂 有研究报道立体定向放疗与BRAF抑制剂联用会增加瘤内出血风险，也有研究并未观察到这样的联用会增加发生放射性坏死的几率，但这些研究的随访时间过短，无法有效评估放射性坏死的发生几率。关于放射性坏死，仅有一例个案报道发现了一名恶性黑色素瘤脑转移患者在一线接受维罗非尼联合立体定向放疗期间出现了严重放射性坏死。另有研究分析了87例恶性黑色素瘤脑转移患者，其中15例患者在接受了BRAF抑制剂同时还接受了立体定向放疗，这部分患者的放射性坏死发生几率显著增高且疾病控制率并未得到提升。不过在一项6例恶性黑色素瘤脑转移患者的研究中，在伽马刀治疗前，暂停BRAF抑制剂可以为患者带来很好的安全性。总之，一项正在进行的研究证实BRAF抑制剂可以在放疗期间使用，并不会增加毒性风险。类似的研究规模较小，且具有异质性，对于局部空置率及毒性反应结果存在不一致。联合治疗的毒性可能与BRAF抑制剂的应用顺序有关，而最佳的优化方案还待研究结果确实。 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR信号通路的激活可以促进肿瘤细胞的增殖、分化及存活。将EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）与放疗联用有以下三个理由：1，EGFR通路的激活会诱导肿瘤细胞对放疗的抵抗，加速肿瘤克隆的复制，降低放疗诱导肿瘤细胞凋亡的能力；2，放疗会激活肿瘤细胞的EGFR通路；3，很多实体瘤的EGFR都处于过表达状态，并且与更差的预后相关。因此，抑制EGFR可能会改善EGFR高表达肿瘤对放疗的敏感性，已有临床前研究提示这两种治疗的协同作用。但在临床研究阶段，EGFR-TKI与放疗的联合关于疗效及毒性还存在争议，详见表2。 厄洛替尼/吉非替尼 有4项随机研究对比放疗联合TKI与单纯放疗治疗未选择的非小细胞肺癌患者人群，在有效率及总生存方面，并未观察到两者之间的差别，仅有一项研究报道生存期存在微弱优势，而RTOG0320研究发现联合治疗组的严重不良反应发生几率增加，而其他研究则认为安全性尚可。有4项前瞻性研究发现TKI与全脑放疗联合并未增加神经毒性，其中2项研究发现厄洛替尼与全脑放疗联合可以增加局部空置率，延长总生存。 埃克替尼 有1项Ⅰ期剂量爬坡研究发现20例未经筛选的非小细胞肺癌患者接受埃克替尼及全脑放疗安全有效。 总之，TKI与全脑放疗的同步治疗对于非选择性的非小细胞肺癌脑转移患者的疗效在4项随机研究中并未确认。联合治疗的安全性尚可接受，尽管有些研究会提示照射野内的皮肤毒性。所以，二者的同步使用应加以谨慎。 表2.放疗与EGFR-TKI 多激酶抑制剂 放疗会增加肿瘤中VEGF的表达，也会增加其他血管生成因子及肿瘤生长因子的表达。在小鼠模型中，低剂量放疗会通过上调VEGFR2的表达而促进肿瘤生长及转移，所以理论上相关抑制剂可以预防这种情况的发生。有3项回顾性研究发现二者联用的安全性很好，并不增加治疗相关毒性，其中1项研究报道联用可能提升局部控制率，2项研究中改善了中位生存期。另有些回顾性研究报道了少量3级不良反应。总之，多激酶抑制剂与放疗的联用，其疗效毒性比尚无确定性争议。详见表3。 表3. 放疗与多激酶抑制剂的联合 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗与放疗的联用最初始的目的是要降低潜在的颅内出血风险，所以有些研究在观察到安全性之外还在肿瘤控制方面观察到了些许疗效。抗血管生成的目标就是要剥夺肿瘤的养分与营养，但放疗可以激活一些信号通路促进血管生成，所以，抗血管生成从理论上来讲可以提升放疗的效果。贝伐珠单抗联合局灶性放疗可以提升颅脑肿瘤的无进展生存期，安全性及有效性在一项全脑照射联合贝伐珠单抗治疗脑转移的Ⅰ期研究中得以证实。还有很多类似研究正在进行当中。 抗Her-2治疗 有研究回顾性地分析了31名HER2阳性乳腺癌脑转移患者接受全脑放疗联合曲妥珠单抗的疗效及安全性，中位生存期为10.5个月，症状缓解率为74.2%，6名（19.45）患者达到了影像学完全缓解，17名（54.8%）患者达到了部分缓解，并且安全性良好。类似的拉帕替尼联合或部联合立体定向放疗的研究总生存期未见显著差别，但1年疾病控制率达到了统计学差异（86% vs 69% p＜0.001），安全性良好。T-DM1联合放疗的报道均为小样本个案报道，总体来说疗效尚可，但有放射性坏死报道。总之，抗HER2与放疗联合可以提升局部控制率，曲妥珠单抗较为安全，拉帕替尼及T-DM1联合全脑放疗时，需要加以谨慎。 免疫检查点抑制剂 放疗可以诱导肿瘤细胞及其微环境中其他细胞的免疫相关表型改变，进而可能会诱导机体的抗肿瘤免疫反应，已有临床前研究证实二者存在协同作用，而相关前瞻性临床研究正在进行。有4项回顾性研究对比了立体定向放疗联合或部联合伊匹单抗治疗恶性黑色素瘤脑转移患者，结果发现立体定向放疗联合或部联合伊匹单抗，其有效率类似，有两项研究发现伊匹单抗延长了患者的中位生存期，另两项研究结果发现伊匹单抗延长生存期作用并不明显。有一项46名患者的研究发现立体定向放疗联合伊匹单抗可能会时放疗期间或放疗后的脑转移瘤直径增大50%（肿瘤增大仅发生在伊匹单抗注射之后）。总之现有回顾性研究例数较小，无法得出伊匹单抗对于恶性黑色素瘤脑转移患者的作用，但已有多项正在进行的研究即将发布结果，期待有更好的结果可以指导临床。有2项回顾性研究观察了立体定向放疗与PD-1单抗联合治疗脑转移，有2例患者接受了PD-1单抗治疗后进行了立体定向放疗，在PD-1单抗注射后，随即就观察到了影像学上的假性进展，而病理学证实为放疗导致的炎性变化，病灶中并无肿瘤细胞。并且，PD-1单抗与立体定向放疗的联合还有可能带来远隔效应，待后续研究加以证实。 表4. 放疗与免疫检查点抑制剂的联合 结论 当患者出现脑转移时，很可能需要在靶向治疗及免疫治疗的基础上加用放疗，大多数研究建议在原有治疗的基础上可以联用放疗，而无需特别关注安全性。关于放疗与其他治疗的联合，尚有大量研究正在进行，本文中很多回顾性研究的推论将会由前瞻性研究来解答，有关安全性及疗效的相关问题也将会有更好的证据来指导临床实践。 专业点评：放疗是脑转移瘤非常重要的治疗手段，但其局部控制率及无进展生存期并不十分理想。而近年间随着分子靶向药物及免疫治疗的显著疗效得以确认，某些脑转移瘤在放疗不参与的情况下就可以得到很好的疗效，但放疗的局部治疗意义不可或缺，如何将放疗与其他新进展有机的联合起来，将疗效做到1 1大于2，将脑转移这一严重影响肿瘤患者生存期及生活质量的难题更好的解决，还有待于更明晰的指导。尽管当前证据以小样本或回顾性研究为主，但对放疗联合其他治疗方式的临床研究正在进行当中，期待将来会有更好的临床证据可以为脑转移的治疗提供临床路径。 Combined irradiation and targeted therapy or immune checkpoint blockade in brain metastases: toxicities and efficacy. doi.org/10.1093/annonc/mdx408 19个肿瘤相关临床试验招募患者 点击下方图片即可查看详情 |
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