γ-氨基丁酸与人体健康的关系
丁一 艾华
中国临床保健杂志 2012年01期
【作者单位】： 北京大学第三医院运动医学研究所营养生化研究室 ; 北京大学肥胖与代谢病研究中心营养运动与肥胖研究室;
【关键词】：人体健康 抑制性神经递质 氨基丁酸 生物学功能 生物活性成分 神经元
【基金】：国家自然科学基金资助项目(30270636和30671015)
γ-氨基丁酸(GABA)是一种广泛存在于动植物的天然生物活性成分。在人体内,GABA是重要的抑制性神经递质。随着对GABA研究的开展,发现其具有与人体健康密切相关的多种生物学功能。GABA多种功能的发挥依赖于激活不同的受体。本文将从GABA受体以及生理功能两方面进行综述。
1 GABA概述
GABA又称氨酪酸，是由L-谷氨酸脱羧酶催化L-谷氨酸脱羧产生的一种非蛋白质天然氨基酸，分子式C4H9NO2 , 分子量103.1 .动物体内的 GABA 主要存在于神经组织中，是主要的抑制性神经递质之一。植物如豆属、参属、中草药等的种子、根茎和组织液中都含有 GABA 。
2 GABA受体
GABA 受体是指突触后膜上能识别并结合 GA-BA 的部位，当它与 GABA 结合后，可导致细胞膜离子通透性变化。 GABA 受体主要有三种，即 GABAA 受体、 GABAB 受体和 GABAC受体。GABA的不同生理功能的发挥，依赖于不同受体的结合。
2.1 GABAA 受体 GABAA 受体是细胞膜上的化学门控通道，属促离子型受体 ，受体蛋白本身就是离子通道。神经元细胞膜上GABAA 受体与 GABA 结合后，导致氯离子通道开放，引起神经元的抑制。 GABAA 受体离子通道由 19 个亚单位组成，每个亚单位的 N 端和 C 端都朝向膜外，该受体激动剂为蝇蕈醇和槟榔次碱，抑制剂为荷包牡丹碱和印防已毒素。 GABAA 受体的激活被认为是大多数脑区中产生抑制性突触后电位（ IPSP ）的基础。
2.2 GABAB 受体 GABAB受体属促代谢型受体，即G 蛋白耦联受体。 GABAB受体可选择性地被氯苯氨丁酸激活，被法克罗芬、5-高香草酸等拮抗，而对荷包牡丹碱不敏感。 GABAB受体主要分布于突触前末梢上，激活后抑制Ca2+ 内流，可能在突触前抑制中起重要的作用。而在突触后膜的 GABAB 受体通过增加三磷酸肌醇和二酰甘油来增加细胞膜对K+电导，产生 IPSP 。
2.3 GABAC 受体 GABAC 受体是一种存在于视觉的神经通路中的 GABA 受体，属配体门控氯离子通道，通过开启氯离子通道产生和抑制效应。特点是其对GABAA受体抑制剂荷包牡丹碱和GABAB受体特异性激动剂氯苯氨丁酸皆不敏感，而对 GABA类似物如反式—4-氨基巴豆酸等醇敏感。除此之外，蝇蕈醇也是 GABAC 受体的选择性激活剂，印防已毒素、咪唑-4-乙酸是 GABAC受体的抑制剂。上述研究提示GABAC 受体可能在视网膜中视杆通路的信息传递和调控中起重要作用。
3 GABA的生理学功能及作用机制。
3.1 降血压作用 科学家很早就发现红曲米和黄芪中含有的降血压活性物质主要成为即为GABA 。吴慧岭的研究结果显示，摄取高剂量 GABA 绿茶的自发性高血压大鼠血压明显降低，且其余指标无显著变化。可见外源性补充 GABA 可以起到降血压的作用。哺乳动物血管中有 GABA 能神经支配。进一步的研究发现， GABA 与突触后 GABAA 受体 GABAB受体相结合后，分别发挥扩张血管和抑制交感神经兴奋性的作用，从而降低血压。 Rhyu 等利用红曲米水提取液对鼠的离体大动脉血管舒张的影响研究显示， GABA 对具有完整内皮细胞的大动脉平滑肌紧张状态没有影响，可能是由于在离体状态缺乏 GABA 受体和GABA 能神经支配的缘故。提示 GABA 舒张血管的作用可能依赖于完整的神经支配。
GABA还可以抑制抗利尿激素的分泌，有效促进血管扩张，使血压降低。林智等人发现 GABA 及其代谢产物均对血管紧张素转化酶活性具有较强的抑制作用。可见 GABA还可以通过神经内分泌机制发挥降低血压的功能。
3.2 镇痛作用 GABA 作为重要的抑制性神经递质之一，可抑制痛信号在痛觉调制通路中传递。伏核在中枢痛觉传导中发挥重要作用。许艳等发现脑室内注射 GABA 后，伏核中痛兴奋神经元的阈值升高而痛抑制神经元阈值降低。证实 GABA 可以通过抑制痛觉调制通路而发挥良好的中枢镇痛作用。
外周GABA 减少将引发神经痛，最近的研究也证明，神经病理性疼痛模型大鼠脊髓背根神经节中 GABA 及 GABAA 受体表达水平明显低下。说明 GABA 以及 GABAA 对维持外周痛觉传导通路的正常至关重要。GABA 转运体（GAT）调节突触间隙中 GABA 含量，将 GABA 逆浓度梯度转移至细胞膜内。 GAT 抑制剂将导致 GABA 在突触间隙的蓄积。 Zhu 等发现 GAT-1 抑制剂 NO-711 ，可显著抑制神经病理性痛大鼠的热痛觉过敏和触诱发痛，还可以不同程度地延迟坐骨神经结扎所致的热痛觉过敏的发生。上述结果进一步说明 GABA 具有抗外周神经病理痛的功能，增加外周 GABA 量将抑制痛觉过敏。
3.3 抗焦虑、抗疲劳、调节情绪 精神压力会使脑中 GABA 的积累异常困难，缺乏时会产生焦虑、疲劳失眠等症状。口服富含GABA的米胚芽食品可抵抗焦虑、放松心情。且作为 GABAA 受体调节剂的苯二氮类抗焦虑药物也已在临床上应用了数十年。对 GABAA 受体选择性配体结合分析发现，包含α2α 3 亚型的 GABAA受体表现出抗焦虑作用。GABA 的抗焦虑作用主要依赖于与 GABAA受体的结合。而 GABAB 受体在突触前、突触后均有分布。突触后 GABAB 受体表现出抑制，前突触 GABA B 受体表现 出兴奋。目前研究也发现 GABA B 受体拮抗剂也有抗焦虑的作用。这与以往认为GABAB受体激动剂具有抗焦虑作用的观点矛盾，目前尚不能明确 GABA B 受体的哪种效应占优势。
堀江典子等研究发现， GABA 可明显增加实验组代表放松的α脑电波，且抑制代表兴奋的β脑电波。这表明 GABA 使人体更容易放松更不容易疲劳。丁园研究 GABA 对小鼠游泳力竭时间的影响发现， GABA 可显著提高实验组的力竭时间。这说明 GABA 也可以发挥抗身体疲劳的作用。
崔维刚等人发现愤怒模型大鼠顶区皮质和海马GABAB2受体的 rnRNA 和蛋白的表达均降低，且给予调节情绪的中药治疗后， GABAB2受体的 rnRNA 和蛋白质表达均降低，且给予调节情绪的中药治疗后，GABAB2受体的 rnRNA 和蛋白质表达均有了显著提高。这提示GABAB2受体与愤怒情绪的调节有密切关系， GABAB受体的激活可能会起到平缓愤怒情绪的作用。
3.4 抗癫痫 癫痫的发生是由于 GABA 和谷氨酸两大递质系统失衡所致，癫痫患者脊髓液中GABA 较正常人明显降低，且其水平与发作类型有关。而补充 GABA 对癫痫病人具有不同程度的疗效，尤其对儿童、青少年患者及轻症患者疗效明显，对重症与难治性病患者也可减轻症状。
彭海峰等通过研究癫痫患者智能障碍与脑脊髓液 GABA 水平的关系发现，脑脊髓 GABA 含量变化在一定程度上能反映癫痫患者的智能水平。临床有可能通过提高脑脊髓ＧＡＢＡ水平来干预及改善癫痫患者的智能状况。
3.5 抗糖尿病作用 GABA 能明显降低糖尿病模型大鼠血糖和血清糖基化蛋白含量。有研究显示，GABA 可明显诱导正常大鼠胰岛素分泌增加，也可以增加糖尿病大鼠的胰岛素分泌，但后者不如前者明显。此外， GABA 明显降低血清、肝脏和肾脏中丙二酰硫脲反应物的含量，且成剂量依赖性，提示经 GABA治疗能延缓由葡萄糖代谢受损和脂质氧化应激导致的糖尿病肾病等多种并发症的发展。
3.6 对呼吸系统的作用 GABA受体存在于许多动物肺里。选择性的免疫印迹法测定出 GABAA α4、α5、β3和γ2蛋白在人类、豚鼠气道平滑肌及培养的人类气道平滑肌细胞上有表达，且 GABAA 受体激动剂蝇蕈醇可直接松弛由速激肽和组胺引起的豚鼠软骨环的收缩，其作用可以被GABAA 选择性抑制剂丙泊酚所抑制。这说明GABAA 受体激动后可松弛由气道高反应性导致的气道痉挛。进一步研究发现，在去除了副交感神经、交感神经及非胆碱能非肾上腺素能神经对气道的作用后， GABAA受体激动剂蝇蕈醇仍可以阻断乙醇胆碱引起的肺通气压力增高的峰值。上述研究说明 GABAA 受体活化可抵抗超敏反应引起的气道痉挛，且这种作用不依赖神经系统的存在。
但 GABAA 受体的拮抗剂可减少因卵清蛋白和白介素--13引起的杯状细胞增生及黏液过分分泌。朱涛等研究显示，GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱可显著抑制黏液分泌和上皮下胶原沉积，其抑制黏液分泌的作用强于吸入激素。这说明GABAA的阻滞不仅可以抑制黏液分泌，也能有效逆转哮喘病程进展中的气道重塑。上述研究结果提示，在气道高反应性疾病的病理生理过程中，GABA可能发挥了双向作用。
3.7 抗衰老 研究发现，大鼠海马区GABA能神经元的数量和GABA含量随着年龄的增加而降低。GABA能神经支配脑血管，调节脑循环，脑循环缺血将导致血管性痴呆。研究显示，腹腔注射 GABA可以改善由脑缺血导致的血管性痴呆大鼠的学习记忆功能，且可增加海马 GABA 受体表达。可见脑内GABA能神经元退行性病变与衰老有密切关系，而外源性给予 GABA 可以改善衰老相关的脑功能障碍。
GABA 还可以提高葡萄糖磷酸酯酶的活性，促进脑组织的新陈代谢和恢复脑细胞功能。科学家最近发现GABA 可使老年恒猴大脑视皮层神经元的行为变得年轻，目前对 GABA抗衰老的研究尚且不多，但上述研究结果提示若有方法提高脑内GABA 含量，则可能改善衰老相关的脑功能障碍，延缓衰老。
3.8 其他 长期饮酒可以改变GABA 相关基因表达，降低神经元GABAA 型受体功能，导致大脑功能障碍。 Spoerri 等在体外比较了 GABA 与乙醇共存时和单纯乙醇对成神经细胞的影响，结果显示GABA 可解除乙醇对成神经细胞的毒性作用。
GABA 还具有免疫调节作用。 GABA能显著抑制细胞因子诱导的杀伤细胞 （CIK ）的生长，降低 CIK 细胞表面分子 CD28 、 CD25 的表达，促进细胞凋亡。 GABA 还可在体外与孕酮协同作用，促进精子的获能，明显提高精子的体外能力。
转载▼
