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心衰治疗将进入一个崭新的时代 2015年，全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）－－－沙库巴曲缬沙坦在美国、欧洲、南美等20多个国家上市，成为心衰治疗领域具有里程碑意义的创新药物。 今年7月28日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准沙库巴曲缬沙坦在中国上市，标志着中国慢性心衰患者（主要是射血分数降低的心衰，HFrEF）的药物治疗已和欧美同步，预示着心衰治疗将进入一个崭新的时代。 心衰治疗理念的演变 半个多世纪以来，心衰药物治疗理念经历了多次演变： 首先经历了20世纪50－60年代的“解剖学阶段”，当时认为心肌收缩力减弱是心衰治疗的核心, 应用利尿剂和地高辛治疗后，心衰患者症状得以改善。 20世纪70年代心衰治疗理念迎来第一次转变，人们普遍认识到心衰是心肌收缩力减弱和心脏前后负荷压力、容量及阻力增加的结果，其治疗核心是改善血液动力学。 此后20年被称之为心衰治疗的“血流动力学阶段”，治疗决策被简化为“强心 、利尿、扩血管 ”，心衰患者症状得到改善，但死亡率并未减少。 进入20世纪90 年代以后，基于心衰基础及临床研究的突破，心衰治疗理念经历了质变的过程，开创了“神经体液治疗阶段”。在心衰发生和发展机制方面，逐渐明确肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的过度激活导致心肌重构是其主要因素； 因此，抑制过度激活的神经内分泌系统，阻断心肌重塑，可修复衰竭心肌的生物学性质。临床研究通过采用阻断RAAS的ACEI（CONSENSUS、SOLVD、Overview等研究）可降低死亡风险16－27％，同时降低心衰再住院率26－35％；ARB（ELITE II、OPTIMEALCHARM－Added等研究）被证实同样有效；利用醛固酮受体拮抗剂（RALES、EMPHESUS等研究）可降低心衰患者的全因死亡率30％，使NYHA II级且LVEF≤35％的心衰患者显著获益。 临床在应用阻断交感神经系统的β受体阻滞剂（CIBIS－II、MERIT－HF、COPERNICUS）之后，心衰患者病死率相对危险分别降低34％、34％、35％，同时降低心衰再住院率28－36％。 《2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南》中明确指出：ACEI和β受体阻滞剂联用可产生相加或协同的效应，使死亡危险性进一步下降；ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用进一步降低慢性心衰患者的病死率。 因此，在心衰治疗过程中应尽快采取ACEI和β受体阻滞剂两药联用的“黄金搭档”方式。在此基础上，无禁忌证者可再加用醛固酮拮抗剂，形成“金三角”治疗方案。得益于上述研究成果的公布和“金三角”治疗方案的推广，近30年心衰死亡率降低50－80％。在心衰治疗史上，首次实现通过药物治疗以降低心衰患者的死亡率并改善预后。 “后金三角”时代的来临 进入新世纪之后，基于新型心衰药物不断出现，心衰治疗理念正在经历一次重要转变。传统“金三角”药物主要依靠阻滞神经内分泌系统，以到达延缓和逆转心肌重构的目的。并且，由于三者联用时受到血压降低以及不良反应相同的制约，使得药物剂量达标困难。 基于对利钠肽系统的不断认识，人们开始尝试通过抑制脑啡肽酶（NEP）增加循环中的利钠肽，以达到利钠利尿、降低纤维化和心肌细胞肥大增生的目的。心衰治疗理念随之逐渐从“阻断神经内分泌系统”向“调节神经内分泌系统”转变。由于脑啡肽酶抑制（NEPI）不仅可以增加具有保护作用的利钠肽和缓激肽，也同时会升高RAAS系统中的血管紧张素II和内皮素I，导致作用相互抵消，未能对心衰产生有利效应。 因此，在应用脑啡肽酶抑制的同时必须避免血管紧张素II水平的升高，这便促成了第一个同时升高利钠肽水平并抑制RAAS的药物奥马曲拉（NEP－ACEI）的诞生。 然而，2002年的OVERTURE研究显示：奥马曲拉未改善因心衰死亡或住院时间，反而明显升高血管性水肿风险，最终未能进入临床应用。其潜在原因可能是奥马曲拉抑制了多种降解缓激肽的酶，但人们坚信调节利钠肽系统治疗心衰这一方向的正确性。 2006年血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI）问世，通过1:1等摩尔比的方式将脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦进行结合。在增强具有心脏保护作用的利钠肽系统的同时抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统，以达到两者协同发挥作用的目的。 2014年PARADIGM－HF研究显示与依那普利比较，ARNI能降低心血管死亡和因心衰住院风险的复合终点达20％，其中使心血管死亡降低20％，心衰住院风险降低21％，同时改善患者症状和生活质量1。随即，加拿大心血管学会（CCS）在其10月更新的心力衰竭患者管理指南中推荐应用ARNI。此后，2016 年5月ESC及2016 ACC/AHA/AHFS分别更新了急慢性心衰诊疗指南2和心衰药物治疗指南3，两者均一致推荐心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦。 2017年美国心衰指南更新4中再次指出ARNI可联合β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂用于HFrEF，并推荐以ARNI替代ACEI或ARB（表1）。标志着ARNI已经成为HFrEF的标准治疗。随着心衰治疗方案的不断系统化和规范化（表 2），目前“金三角” 药物联用剂量达标困难的瓶颈可能被突破，形成以ARNI为基石联合其他药物的“后金三角”心衰治疗模式。 |
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