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作者：李子禹 苗儒林 季加孚 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在中国恶性肿瘤发病及死亡均居第3位[1, 2]。目前，根治性手术仍是治愈胃癌的唯一手段，但进展期胃癌患者预后仍然较差。根据第7版AJCC TNM分期系统，美国进展期胃癌的5年生存率约为9.2-45.5%[3]，日本进展期胃癌5年生存率则为40.4-60.3%[4]，而局部进展期胃癌术后复发比例也可达40-60%[5]。正因如此，进展期胃癌的围手术期治疗开始成为众多临床研究的关注点，旨在联合手术治疗改善患者预后。 新辅助化疗作为进展期胃癌围手术期治疗的重要一部分方兴未艾，在世界各地胃癌治疗中均开始占据一定地位，但是由于相关临床研究评估尚不足，循证医学证据仍有存疑，所以胃癌新辅助化疗的应用目前仍然缺乏一定规范。 新辅助化疗的根本目的在于肿瘤的根治，因此，胃癌新辅助化疗的过程中，需要考虑化疗方案及疗程的选择和患者的自身情况相结合，若术前新辅助化疗会影响手术决策，那么就丧失了新辅助化疗的根本目的。规范化的胃癌新辅助化疗需要准确的治疗前评估和积极的治疗监测及评效。充分的治疗前评估能够最大限度地挑选最合适的患者接受新辅助化疗，而积极的治疗监测及评效则能够为不同患者选择合适的治疗周期，避免错过最佳手术时机或增加不必要的化疗及手术风险。 本文将针对胃癌的新辅助化疗进行相关解读，旨在推广胃癌围手术期治疗的规范化及个体化策略，并提出在该领域目前仍然存在的尚需解决的问题，以促进我国胃癌研究事业的不断进步。 2.胃癌新辅助化疗适宜人群的选择 按照美国NCCN指南及其他各国指南推荐，完善的术前内镜评估及活检是胃癌诊断及确定其病理类型的金标准[6-10]。内镜活检的目的在于通过合适的组织评估肿瘤的病理类型，而不同类型的胃癌患者对化疗反应性不同，这也是新辅助化疗实施过程中需要考虑的问题。例如，胃肝样腺癌是一类少见的特殊胃癌病理类型，该型胃癌对化疗效果欠佳，最佳治疗策略是尽早手术。目前胃癌的病理分型系统主要有Lauren分型、日本JGCA分型及WHO分型[11, 12]，但是，由于胃癌异质性明显，现存的胃癌病理分型并不能够充分预测不同类型胃癌的化疗效果，这也是胃癌围手术期治疗现今最大的难题之一。目前，胃癌的分子分型是研究热点之一，不同学者试图通过对不同类型胃癌的基因、蛋白等分子表达进行聚类分析，得出不同的胃癌分子分型，以更准确的预测不同类型胃癌针对不同化疗药物的反应性[13-16]，进而指导临床工作，但是，由于胃癌异质性明显，目前分子分型的相关研究仍处于起步阶段，仍需要加强转化医学研究将其成果应用于临床。 由于胃癌病理分型的局限性，胃癌新辅助化疗人群选择的主要依据是其治疗前临床分期。目前，临床主要通过计算机体层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及超声胃镜（EUS）对胃癌进行临床分期，最为常用的分期系统则为第7版AJCC胃癌TNM分期。基于MAGIC研究及FNCLCC/FFCD研究[17, 18]，美国NCCN胃癌诊疗指南推荐临床分期T2-4N0-3M0的病灶可切除胃癌患者接受术前新辅助化疗（证据等级1级）[6]，但是，该指南指出，由于这两项研究胃癌D2淋巴结清扫比例较低，因此并不足以评估术前化疗联合胃癌D2淋巴结清扫术对患者预后的真正作用。此外，由于这两项研究主要针对食管胃结合部癌进行，因此该指南新辅助化疗适应人群主要倾向于食管胃结合部癌患者。 欧洲的ESMO-ESSO-ESTRO胃癌诊疗指南则推荐所有临床分期高于T1N0（即IB-IIIC期）的可手术患者接受术前新辅助化疗[10]。该指南对胃癌新辅助化疗的推荐同样基于MAGIC及FNCLCC/FFCD两项研究，但该指南对新辅助化疗的意见较NCCN指南更为积极，其适应人群并没有局限于食管胃结合部癌患者，同时，该指南将T1N1-3患者列入推荐人群。需要注意的是，由于欧美胃癌发病率较低，胃癌生物学行为特点与亚洲人群存在差异，且胃癌D2淋巴结清扫术普及率较亚洲国家更低，因此其指南推荐仅具有借鉴意义，不可盲目遵从。 日本JGCA胃癌治疗指南中仍未将新辅助化疗列入其中[19]，究其原因，是由于日本胃癌筛查普及，以早期胃癌为主，进展期胃癌相对较少，且胃癌D2淋巴结清扫普及较广，手术治疗预后较佳，而目前国际大型III期临床研究均未能充分证明胃癌新辅助化疗联合胃癌D2淋巴结清扫术能够改善患者预后。韩国胃癌发病情况与日本类似，但目前仍没有权威性的多学科胃癌诊疗指南推出[20]。 我国情况较为特殊，与欧美、日韩等国均有所不同。由于我国胃癌人群较大，进展期胃癌为主[21]，胃癌D2淋巴结清扫术普及欠佳[22]，因此我国胃癌新辅助化疗的适宜人群目前仍存在争议。2011年版卫生部胃癌诊疗规范推荐T3/4N1-3M0的局部进展期胃癌接受新辅助化疗[23]。尽管有所推荐，但是我国目前仍然缺乏大型III期临床研究评估新辅助联合胃癌D2淋巴结清扫术的最佳适应征。 除病理类型、临床分期外，胃癌患者的个体化因素也是新辅助化疗需要考量的重要因素。高龄、严重合并症、一般状况较差等不能耐受新辅助化疗的患者不应教条遵照指南强行化疗，以免进一步恶化患者一般状况，丧失手术机会[24]。 3.胃癌新辅助化疗方案及疗程的选择 胃癌新辅助化疗方案的选择应综合考虑患者的身体状况、合并症及化疗药物毒性等。临床应用中，由于两药方案毒性更小，一般更倾向于选择。三药方案在一般状况较好、能够耐受的患者中可以考虑，应用中还需注意根据患者的化疗不良反应及时调整药物剂量。 NCCN指南及ESMO-ESSO-ESTRO指南及我国指南均推荐以ECF方案（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）为基础的新辅助化疗方案，其中，两指南均认为氟尿嘧啶可由卡培他滨替代，NCCN指南还认为顺铂可由奥沙利铂替代，但欧洲指南并没有提出这一点[6, 10]。我国指南推荐采用两药或三药联合的化疗方案，不宜单药应用，化疗方案推荐ECF及其改良方案[23]。 临床实际应用中,我国较多胃癌诊疗中心选择SOX方案(S-1、奥沙利铂)及XELOX方案（卡培他滨、奥沙利铂）等方案。目前，国际共识认为胃癌新辅助化疗应选择以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，但具体的化疗方案尚无定论，尚需大型临床研究予以验证，因此，临床应用中可根据患者的不痛情况加以选择。 胃癌新辅助化疗疗程的选择目前同样缺乏定论，不同指南推荐均有差异，仍需结合化疗方案、手术时机、患者化疗耐受性等诸多因素综合考虑。NCCN指南推荐术前化疗3周期，欧洲指南则依据MAGIC研究推荐为6周期，我国诊疗规范则提出新辅助化疗时限一般不超过3个月[6, 10, 23]。实际工作中，我们则需谨记新辅助化疗的根本目的在于肿瘤的根治，所以新辅助化疗的疗程选择同样需谨遵这一原则，因此，化疗疗程的选择最重要的原则是治疗期间的密切监测，根据患者肿瘤的变化及疗效评价个体化制定化疗疗程，在保证肿瘤手术根治性的前提下为患者带来最大获益。 4.胃癌新辅助化疗的治疗监测及疗效评价 正如上文所提，积极的治疗监测在胃癌的新辅助化疗中的作用举足轻重。积极的治疗监测主要目的在于评估肿瘤对于化疗的反应性，决定合适的化疗疗程，以确定最佳手术时机。目前，临床常用的治疗监测方法主要为CT、MRI等影像学手段[25]，一般推荐每2周期化疗后行影像学评效。影像学评效标准目前主要有RECIST 1.1标准、WHO标准及其他各类标准，其中RECIST 1.1标准最为常用[26]。充分地影像学评估需要可靠的基线评价及有经验的影像医师参与。若临床评效为部分缓解（PR），可考虑继续之前方案化疗；若评效为疾病进展（PD），则需积极准备手术；若评效为疾病稳定（SD），则需慎重考虑是否继续化疗，以免继续化疗后疾病进展丧失手术机会[24, 27-29]。对于评效为CR的患者，是否继续化疗或是直接手术，目前尚缺乏相关证据予以判定。值得注意的是，目前常用评效标准在胃癌中的应用均有缺陷（如胃癌原发灶为不可评价病灶等），不能充分反映术后的病理评效，针对胃癌的临床评效标准目前亟待研究。 除临床评效外，病理评效也是胃癌新辅助化疗的评价中重要的一环。准确地病理评效可以充分判断术前化疗对肿瘤的作用，为术后辅助化疗的方案选择提供决策信息。目前，临床常用肿瘤退缩分级（Tumor Regression Grade）作为胃癌新辅助化疗的病理评效标准[6]。众多研究均已证实新辅助化疗胃癌患者病理评效与患者生存相关[30-32]，但是和临床评效标准一样，目前胃癌病理评效标准同样存在一定缺陷，仍需进一步探索。
5.总结 规范化的胃癌新辅助化疗，关键是选择合适的人群、化疗方案，以积极的治疗监测保驾护航，决定最佳手术时机，术后根据新辅助化疗的病理评效，为术后辅助化疗提供决策依据。但是，我们也应认识到，目前胃癌规范化新辅助化疗的实施过程中还有很多问题需要解决：不同病理类型的胃癌化疗反应性，新辅助化疗联合D2淋巴结清扫术对预后的意义，胃癌最佳新辅助化疗方案及疗程的评估，新辅助化疗的临床、病理评效等。尽管目前仍有众多问题亟待解决，但是，我们可以预见，随着新型化疗药物及剂型的出现、靶向治疗药物的兴起，胃癌的新辅助治疗将会在胃癌的综合治疗中发挥越来越重要的作用，为进展期胃癌患者带来更多获益。
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