| 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于肺癌。全球每年新增胃癌患者约934 000例，死亡患者约7000例，其中我国与日本约占56%[1]。尽管外科手术仍然是胃癌治疗的主要手段，但总体的治疗模式已经发生了明显的改变：已经从一般的胃大部切除术进入以清除淋巴结为目的的根治术；从解剖学为基础的手术走向以解剖学、肿瘤生物学及免疫学为基础的手术；从只重视手术的安全性到根治性、安全性及功能性统一；从只重视切除肿瘤到以切除原发肿瘤及受侵器官，彻底清除区域淋巴结及杀灭腹腔脱落癌细胞的外科治疗；从单一的手术进入以围术期治疗加规范化手术的新的治疗模式[2]。近年来，胃癌治疗最大的进展即是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期[3]。 1 胃癌的分期 胃癌的合理分期对于指导选择综合治疗方案，判断疗效及预后具有重要的意义。自1977年第1版发布以来，TNM（Tumor-Node-Metastasis）分期一直是指导胃癌临床分期的主要方法之一，也是后来胃癌美国癌症综合网（National comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南采用的标准分期方法。2010年1月1日起，美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）及国际抗癌联盟（International Union for Cancer Control，UICC）第7版TNM分期标准颁布实施[4]，新的胃癌TNM分期标准作为其中的重要组成部分，也同期发布。与2003年颁布的第6版相比，新版的分期标准中对肿瘤浸润、淋巴结转移等判定进行了比较大的调整，主要内容包括： （1）T分期：①将原T1调整为T1a（肿瘤侵及至粘膜）与T1b（肿瘤侵及至粘膜下层）；②将原T2区分并调整为T2（肿瘤侵及肌层）、T3（肿瘤侵及浆膜下层）；③将原T3、T4分别调整为T4a[肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜）而尚未侵及邻近结构]、T4b（肿瘤侵犯邻近结构）。 （2）N分期：①将原N1以3个转移淋巴结为分界点区分并调整为N1（1～2个区域淋巴结转移）、N2（3～6个区域淋巴结转移）；②将原N2、N3合并调整为N3（7个以上区域淋巴结转移）。 （3）M分期：删除Mx（远处转移情况无法评估）。 （4）TNM分期：①将原T1N1（3～6）M0/T2bN0M0由IB期改为IIA期；②将原T2aN1（1～2）M0由II期改为IIA期，原T2bN1（3～6）M0由II期改为IIIA期，原II期的其余情况则调整为IIB期；③将原T2bN2M0/T3N1（3～6）M0由IIIA期改为IIIB期；④原IIIB期调整为IIIC期；⑤原IV期中M0的情况按照T、N的变化分别调整为IIB、IIIA、IIIB及IIIC期，新IV期仅包括M1。 通过这些变化，可以看到国际学界对于区域淋巴结转移胃癌患者的预后越来越重视，而其治疗策略的制定更为细致、谨慎，这与我国既往胃癌治疗过程中获得的既往经验相一致。但是本次修订中，对于原IV期中非远处转移的情况进行分期前移的调整策略是否合理，我们认为仍需要进一步讨论，相关的验证分析也正在进行中。此外，由于仍然缺乏足够的个体化治疗的相关数据，与分期变化相对应的明确治疗策略调整也尚需进一步探讨。 日本方面到第13版的处理规约为止，一直根据原发病灶的部位对淋巴结进行分站，并根据这种解剖学分站判定转移程度（N1-N3、M1）和分期，规定相应的清扫范围（D1-D3）[5]。但由于其复杂性及对于原发部位及转移淋巴结部位缺乏客观的判定方法，使得其分期标准一直不能为非肿瘤专科的外科医生以及其他国家学者所接受。同时，越来越多的研究表明转移个数的分类方法比解剖学分类方法可以更好地反映预后。因此，新的日本指南及处理规约将废止这种解剖学N分期方法，改而采用类似TNM分期的根据转移淋巴结数目确定N分期的方法[6]。这次修订充分体现了东西方学者对于分期方法的国际普适性及客观性的重视。 2 早期胃癌合理治疗的选择 日本胃肠内镜协会于1962年首先提出了早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的概念[7]，目的是为了早期发现并提高胃癌术后的5年生存率。早期胃癌系指癌组织局限于胃黏膜和黏膜下层，不论其面积大小，也不考虑其有无淋巴结转移。我国早期胃癌约占胃癌的10%左右，韩国为30%左右，日本则高达50%～70%，这主要得益于早期诊断水平的提高及对高危人群普查的结果。一般认为胃癌早期亦可发生淋巴结转移，因此D2根治术一直作为早期胃癌的标准手术在国内外都取得非常良好的效果。随着早期胃癌分子生物学及临床病理学的深入研究，对早期胃癌淋巴结转移规律及生物学行为有了一定的认识。尤其是国际上很多中心报道早期胃癌术后患者5年生存期接近90%[8]，早期胃癌的治疗发生了很大的变化，即提出缩小胃切除和淋巴结清扫范围的手术，包括经内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、镜下黏膜下层切除（endoscopic submucosal dissection，ESD）、腹腔镜下楔型切除术（laparoscopic wedge resection，LWR）和腹腔镜下胃内黏膜切除术（intragastric mucosal resection，IGMR）、腹腔镜下胃癌根治术等。大量长期随访结果表明，只要手术指征掌握适当，微创手术并未增加术后癌肿的复发率；且术后患者疼痛轻，胃肠功能恢复快、腹壁瘢痕小以及对机体免疫功能影响小、并发症发生率较低。 2.1 EMR及ESD 目前公认的EMR治疗早期胃癌的适应证为2 cm以下的肉眼可见的粘膜内癌（cT1a），组织类型为分化型及无溃疡形成者。业已证实，符合上述适应证的病例极少发生淋巴结转移。若术后病理证实肿瘤已浸润黏膜下浅层但无血管、淋巴管侵袭时，可追加胃切除或严密随访；若浸润达SM1伴血管、淋巴管侵袭或浸润达黏膜下深层SM2，则加行胃癌D2根治术。2000年以后，出现了ESD技术，扩大了内镜治疗早期胃癌的适应证。ESD由EMR发展而来，是先在局部注射高张生理盐水然后切除。ESD相对于EMR有以下优点：①可控的切除范围及大小，即便较大肿瘤也能完整切除；②溃疡型病变不是ESD的禁忌症。因此ESD可以完成较大肿瘤甚至溃疡病灶的完整切除。目前EMR或ESD所面临的最大问题是术前诊断如何避免低估病灶的浸润深度和淋巴结转移状况，提高术前分期的准确率将是EMR发展的关键。 2.2 腹腔镜辅助下胃切除术 在对微创治疗越来越重视的今天，越来越多的医疗机构将腔镜手术应用于胃癌治疗中。日本学者提出，胃癌手术中约20%的患者适合接受腹腔镜下胃切除术[9，10]。但是迄今为止，关于比较胃癌腹腔镜（辅助）手术与开腹手术的讨论仍缺乏大样本随机对照研究，而仅有数篇小样本对照试验的结果[11，12]。这些结果中，并无高级别证据提示腹腔镜手术作为微创治疗在手术出血量、呼吸功能障碍、麻醉药物使用量及住院天数等指标上具有优势[13]。因此，到目前为止，腹腔镜手术仍仅仅是针对IA、IB期患者的研究性治疗。此外，在2008年9月出版的《日本腹腔镜外科学会诊疗指南》中也仅将胃癌的腹腔镜手术的推荐度列为“C”（无充分证据）。因此，虽然对于严格选择后的胃癌患者，完成与开腹手术相同的D2淋巴结清扫在技术上是完全可行的，但目前尚无大样本、设计符合循证医学原则的临床研究结果公布，对腹腔镜胃癌手术仍需要进一步探索。 2.3 保留功能的微创手术 保留功能的微创手术主要有以下3种：①腹腔镜辅助下保留迷走神经的胃癌根治术；②保留幽门的胃切除术（pylorus preserving gastrectomy，PPG）；③腔镜下保留迷走神经的部分胃切除术（laparoscopy assisted vagus sparing segemental gastrectomy，LAVSSG）。这些术式主要保留了、幽门迷走神经的肝支、腹腔支，从而有效地降低了改善了术后消化道的功能、降低了胆结石和腹泻的发生率，提高了患者术后的生存质量[14]，但由于其适应症与内镜手术存在重叠，常规治疗中的应用并不普遍。对于高龄、全身状态不佳的患者应谨慎选择。不过，由于保留功能的局部切除可以保持较好的术后生活质量[15]，伴随今后诊断技术的进步（前哨淋巴结等）及标准手术的变化，也可能会得到重新评价。 3 进展期胃癌的综合治疗 3.1 手术 进展期胃癌患者长期生存率不到30%。在胃癌的综合治疗方案中，手术一直占据着主导地位。目前胃癌外科已经初步达成了这样两个共识：①单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此；②没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较之未手术者效果要好。对于进展期胃癌较为统一的认识是主要以根治性切除为目的及标准所进行的标准手术。其要求切除2/3以上胃及D2淋巴结清扫术[2]。与此相对，也存在根据不同病变程度改变相应切除范围以及淋巴结清扫范围的非标准手术。 3.1.1 淋巴结清扫范围 1962年日本出版了首版胃癌治疗规范，肯定了胃癌行彻底淋巴结清扫术可明显5年生存率。之后淋巴结清扫范围的研究一直是胃癌临床研究的热点，学者们对淋巴结清除的范围争议很多。大多数日本、中国、韩国和部分欧美国家的作者主张对胃癌进行广泛性淋巴结清扫（extended lymph node dissection，ELND），而大部分欧美国家的研究者则对此持否定态度。不过，从最新的2010版指南外科治疗原则中，我们可以看到，最大的变化无疑是西方肿瘤学者开始充分接受亚洲的意见，通过对胃癌淋巴结清扫问题进行的进一步深入分析，包括腹腔干属支具名血管周围淋巴结的D2淋巴结清扫成为标准治疗。 根据美国流行病学和最终结果（SEER）数据库中1377例胃癌切除资料的回顾性分析，对于进展期胃癌患者，检测15枚以上的N2淋巴结或20枚以上的N3淋巴结的患者生存期最长[16]。不过，日本的JCOG9501试验通过对D2淋巴结清扫与D2+腹主动脉旁淋巴结清扫术（PAND）进行的随机对照研究，证实D2+PAND清扫不应常规用于可根治性胃癌[17]。对经典的文献进行的深入分析，也发现D2术后生存率有升高的趋势，联合脾切除或胰腺切除所导致的围手术期死亡率偏高使得结果出现偏倚。意大利胃癌研究组报告的保留胰腺的D2淋巴结清扫结果，证实D2手术的围手术期并发症和死亡率与D1手术相若[18]。澳大利亚和西班牙的研究分析结果也得出D2手术在提高患者生存的同时不增加围手术期死亡风险的结果[19，20]。Enzinger等对颇受争议的INT0116研究进行的亚组分析也发现在收治胃癌患者较多的中心，D1或D2手术有改善患者生存的趋势[21]。相比以前的NCCN版本，本版指南特别指出，“在较大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成的‘改良’D2手术（不联合胰腺切除或脾切除）确实可以带来低死亡率和生存益处”，因此“胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结——胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2），目的是至少检查15个或更多淋巴结”。 3.1.2 扩大手术 胃癌扩大根治术是指胃原发癌或转移灶直接侵及胃周脏器（T4）或淋巴结转移达N2，尚可行根治切除；切除范围包括①合并切除其他脏器的扩大联合切除术；②D2以上级别的淋巴结清扫术，如No.16组淋巴结等，病期为Ⅲa、Ⅲb和部分Ⅳ期所进行的手术。 （1）合并切除胰腺、脾脏的扩大联合切除术 由于行胃上部癌D2清除术时必须清除第10、11组淋巴结，因此，过去有学者曾提出应联合左半胰、脾动、静脉及脾切除术，但此手术后胰瘘、腹腔感染、糖尿病等严重并发症的发生率较高。Wang JY等[22]报道84例进展期胃癌患者随机分为保胰胃癌根治术组（38例）和联合胰体尾切除组（46例），结果两组并发症发生率分别为23.7%和52.2%；术后5年生存率则相反，分别为42.4%和35.6%，提示对于胃中、上区域的进展期癌肿不应常规联合胰体尾切除术。因此，对于癌肿未浸润胰腺且仅怀疑脾门或脾动脉旁淋巴结转移者，通常不提倡联合胰腺切除，左半胰切除联合脾切除的适应证仅限于胃癌直接侵及胰腺者。 对于上部进展期胃癌，一直存在是否为了完全清扫No.10,11d组淋巴结而应行脾联合切除的争论。尤以西方学者视胃癌联合切脾是一种高危外科手术。近年研究发现，发生脾门淋巴结转移的多属胃底贲门区癌，其发生率为9.8%～14%，且主要发生在已浸润至浆膜（T3）或浆膜外（T4）的晚期肿瘤。临床上胃癌直接浸润至脾脏实属罕见，做预防性脾切除术的疗效并未优于保脾术，故一般不主张常规施行该手术。目前包括日本的JCOG0110试验[23]多项临床研究正在对其进行探索。不过至少，目前的初步共识为，胃底贲门区或胃体区大弯侧的Ⅲb期、Ⅳ期癌肿，肿瘤直接浸润脾脏或脾脏发生血循环转移及脾门淋巴结转移应行脾切除术。 综上所述，胃中、上部癌侵及胰体尾者，应行全胃联合脾、胰体尾切除术；第10、11组淋巴结有转移时，可考虑联合脾切除术；第10、11组淋巴结无转移时，不应行预防性脾切除术。 （2）D2以上级别的淋巴结清扫术 扩大清扫的意义尚不明确。预防性No.16组淋巴结清扫的意义已由日本的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）（JCOG9501）结果予以否认[24]。对于无其它非根治性因素存在的No.16组转移患者，D2+No.16组清扫术尽管可能达成R0切除，但预后不良。在通过术前化疗达到降期（downstage）后是进行D2清扫术还是行D2+No.16组清扫尚在进行临床研究中。 3.2 围手术期治疗 3.2.1 围手术期化疗 术前新辅助治疗的提出及应用是对肿瘤外科医生及内科医生观念上的一个挑战。由于肿瘤生物学行为的不同，进展期胃癌即便是行根治行切除手术，其局部复发率也可达50%以上。人们根据术后辅助治疗的经验提出术前辅助治疗的概念，亦称新辅助治疗，包括新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗。新辅助治疗的理论依据：①手术切除原发肿瘤可能会刺激剩余肿瘤细胞的生长；②肿瘤周围组织在术后血供改变影响化疗药浓度及放疗效果；③对于新辅助化疗、放疗的组织病理学反应与预后正相关；④可以达到降期的目的以提高手术切除率；⑤减少术中播散可能性，降低肿瘤细胞活性；⑥消除潜在的微转移灶，降低术后转移复发的可能；⑦术前通过可测量病灶及术后标本准确判定临床缓解率和病理学有效率；⑧新辅助治疗可剔除不宜手术治疗的患者，部分生物学行为差的胃癌，肿瘤进展迅速，辅助治疗期间即可出现局部广泛浸润和远处转移，这类患者即便行手术切除也很快复发；⑨通过术前辅助治疗了解肿瘤对治疗的反应如何，来确定患者术后是否需要继续治疗[2]。目前公认的胃癌新辅助化疗应用原则为：对于可能根治性切除的局部进展期癌，目的在于控制复发风险较高人群的微小转移灶。具体的适用条件为临床分期II-IIIb期（cT3-4，cN1-2），采用的方案包括EEP[25]，ECF[26]，OLF（oxaliplatin，leucovorin，5FU）等。对于无法根治性切除的病例，目的则是对淋巴结广泛转移、体积较大的III、IV型晚期胃癌进行降期。具体的适用原则为cT3-4，cN2-，M1（LYM），方案包括P-ELF（CDDP，etopiside，leucovorin，5FU)、EAP（etopiside，ADR，CDDP)、CPT-11+CDDP[27]、PLF[28]、S-1+CDDP、OLF、DCF（Docetaxel，CDDP，5FU）等。在欧美，有III期临床试验结果指出放疗对于胃食管交界部癌有效[29]。此外，尽管也有报告指出对于腹腔游离细胞阳性的患者，强效的化疗可达到较高的转阴率，但仍然缺乏高级别的临床证据支持。 术后辅助化疗是指根治性切除术后为防止微小残留癌灶造成的复发而进行的辅助化疗。美国的INT0116试验[30]与英国的胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）研究[26]分别证明了术后5FU/LV联合放疗以及ECF（Epirubicin+CDDP+5FU）方案用于术前/术后辅助化疗的有效性，但二者的疗效低于日本报告的总体疗效。对于初治的胃癌患者的标准化疗方案，日本方面推荐S-1+CDDP[31]。2007年公布胃癌TS-1辅助化疗试验（ACTS-GC）[32]也证实胃癌患者D2术后接受S1辅助化疗可降低死亡风险，但该结论目前仅随访3年，需要更长时间随访，而且对接受非D2手术者价值不明。故而西方推荐的治疗方案仍为传统的ECF方案。NCCN指南从2009年起在胃癌全身化疗中增加了紫杉醇为基础的化疗方案（2B级证据），同时开始提到索拉菲尼等靶向药物与传统化疗联合应用的价值。而在去年，随着ToGA研究结果的公布[33]，化疗联合曲妥珠单抗对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性进展期胃癌患者的治疗价值得到了各国学者的肯定，而成为转移性或局部进展期胃癌的标准治疗之一（2A级证据）。纵观近年来胃癌相关临床研究的发展趋势，靶向药物可能在胃癌的非手术治疗中占据越来越重要的地位。 3.2.2 围手术期放疗 术前诱导化疗继以化放疗可以产生明显的病理缓解，使患者的生存时间延长。MacDonald等人对556例胃癌患者进行了单纯手术与术后联合放化疗（5-FU/LV+45Gy放疗）的随机对照研究，结果表明术后放化疗可延长患者生存（INT0116试验）[30]。此后，该方案在美国成为标准治疗，目前，CALGB80101研究[34]正将其与ECF进行比较。但从INT0116研究的10年随访结果来看，除低分化腺癌以外的其他亚组疗效有限。韩国Kim等人将INT-0116的试验在韩国进行了重复，并进行了分层分析，证明对于术后病理分期为T1-2N0者行辅助放化疗无意义，仅对T3-4 N0或者T1-4 N +者方可延长生存和减少局部复发[35]。韩国的以Capecitabine/Cisplatin（XP）为对照组的随机对照研究（ARTIST研究）[36]仍在进行中。 3.2.3 腹腔内温热化疗 胃癌术后复发率高，其中尤以腹膜复发最为多见，弥漫型、低分化型和Borrman Ⅳ型胃癌术后的腹膜复发率高达60%～70%；肠型和高分化型胃癌术后的腹膜复发率略低一些，约为20%～30%。总的进展期胃癌术后的腹膜复发率为50%。近年发展起来的腹腔内温热化疗技术（intraperitoneal chemo- hyperthermia，IPCH）是目前颇受重视的治疗手段，它综合了区域性化疗、热疗的抗癌作用，并充分利用了热疗与化疗的协同作用，无论在预防或治疗进展期胃肠道癌瘤术后腹膜的转移或复发中，均具有显著疗效，且毒副反应小，操作简便，已成为一种比较理想的外科辅助疗法。 对胃癌患者来说，无肝、肺、脑、骨酪等远处转移，不伴有心、肺、肝、肾等重要脏器严重器质性疾病，且其原发性癌灶已获根治或姑息性切除，具有下列情况之一者，均适于进行IPCH治疗：（1）腹腔内游离癌细胞(free cancer cells，FCC)检测阳性。（2）癌瘤浸润至浆膜或浆膜外，或伴有腹膜种植转移者。（3）术后腹膜散在性复发或伴有少－中量癌性腹水，可施行较彻底的减瘤手术(cytoreductive surgery)的患者，即术中尽可能地切除肉眼所见的转移灶，尤其是种植于腹膜面的癌性结节。相关的文献报到指出，热灌注化疗仅对3～5 mm的肿瘤结节具有疗效。所以，尽量减少腹腔内肿瘤负荷，再施行IPCH疗法，才能获得较好疗效。 
综上所述，“手术+围手术期治疗”这一新的治疗模式已经步入胃癌治疗的大舞台。随着医疗技术的发展，新的技术逐渐广泛应用于临床，只有积极运用循证医学的方法，结合各种治疗方法的长处对胃癌病例进行综合治疗，才能最终达到改善患者预后及提高生活质量的目的。 参考文献 [1] Forman D, Burley VJ. Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors[J]. Best practice & research, 2006, 20(4):633-649. [2] 季加孚．胃癌外科治疗研究现状与发展趋势[J]．医学研究杂志，2008，37（1）：4． [3] Field K, Michael M, Leong T. Locally advanced and metastatic gastric cancer: current management and new treatment developments[J]. Drugs, 2008, 68(3):299-317. [4] Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM[J]. Annals of surgical oncology, 2010, 17(6): 1471-1474. [5] 日本胃癌学会．胃癌取扱い規約（第13版）[M]．金原出版，1999． [6] 日本胃癌学会．胃癌取扱い規約（第14版）[M]．金原出版，2010． [7] Urabe M, Mizugami T, Yamamoto K, et al. Histogenesis of the so-called early-stage gastric cancer[J]. Rinsho geka, 1962, 20(17):947-963. [8] Kooby DA, Suriawinata A, Klimstra DS, et al. 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