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本文要点
过去对于维生素D（vitamin D，VitD）的认识仅止于调节钙磷代谢，然而自20世纪70年代以来，随着各项研究尤其是基因受体分析的深入，人们逐渐发现VitD作为脂溶性维生素在糖脂代谢、免疫以及炎症反应中所发挥的重要作用，其中，以胰岛素抵抗和胰岛β细胞受损为主要特征的2型糖尿病（T2DM）与VitD关系尤为密切。本文就近年来VitD与T2DM的相关研究进展作一综述。 一、不断探索的历程：VitD概述 通常所说的VitD为泛指，其家族成员中最具生理意义的成员为VitD2（25羟麦角骨化醇，主要来自植物性食物）和VitD3（胆骨化醇，主要来自动物性食物），两者的生理作用基本相同[1]。而人体获取VitD的主要途经则是经紫外线β射线照射后，生理性存在于皮下脂肪组织中的7-脱氢胆固醇迅速转化生成VitD3并吸收入血。其在肝肾组织内经历两次羟化依次形成25-羟基VitD3[25-(OH)D3]和具备生物活性的1,25-二羟VitD3 [1,25-(OH)2D3]，属于类固醇激素，可与生物组织中靶细胞内的VitD受体[1]（VDR）相结合，并进一步作用于靶基因的转录及翻译过程，从而实现其生物学功能[2]。 虽然1,25-(OH)2D3是VitD真正具备生物活性的存在形式，但由于其半衰期仅有4~6 h[3]，因而直接测定难度较高。相较之下，半衰期为21 d[3]左右的25-(OH)D3则能更加稳定准确地反应体内的VitD总量，因此目前科学研究和临床工作中多通过测定血清中25-(OH)D3来反映人体中VitD的水平。其血清浓度在健康人群中应大于30 ng/ml[2]。 二、VitD与T2DM：复合因素的作用 最新针对东亚人群的流行病学研究表明，VitD缺乏与2型糖尿病的发病显著相关[4]，但同时也存在研究显示，经过体质指数（BMI）校正后的基线水平25-(OH)D3与T2DM的发生率并没有显著的相关性[5]，因此为了进一步验证，Song等[6]在对21项前瞻性研究（含4 996例T2DM患者，76 220例无糖尿病受试者）数据进行收集整理后，利用Meta分析得出以下结论：25-(OH)D3水平与罹患T2DM的风险呈明显负相关，即血25-(OH)D3的水平每升高10 nmol/L，罹患T2DM的风险降低4%。VitD与T2DM之间有着千丝万缕的联系，VitD缺乏很可能在T2DM的发病和发展过程中扮演了重要角色，其作用机制则不外乎以下2个方面。 （一）VitD与胰岛β细胞功能 2012年，Karnchanasorn等[7]利用葡萄糖钳夹技术进行了一项包含150名血糖正常者样本的实验，其结果表明人血清25-(OH)D3的浓度与胰岛β细胞的分泌功能正相关。 大量研究表明，VitD对于胰岛β细胞功能的促进作用主要包括两条途径。其一是1,25-(OH)2D3与存在于胰岛β细胞中相对分子质量50 000的VitD细胞核受体结合，发挥其基因调节作用，从而激活胰岛素转录基因，促进胰岛素合成[8]。其二则是与存在于胰岛β细胞表面相对分子质量60 000的细胞膜受体相结合，并发挥其快速非基因调节效应，即通过激活细胞膜上的L型钙离子通道，调节钙流量进而增加胰岛素释放[9,10]。 此外，由白细胞介素（IL）-1，IL-6，肿瘤坏死因子α（TNF-α），环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）等细胞因子介导的免疫炎症反应所致的胰岛β细胞凋亡也是T2DM发病机制中的一个重要环节[11]，而1,25-(OH)2D3则能够通过调节树突状细胞分化成熟从而抑制Th1辅助细胞及其细胞因子的产生，避免胰岛β细胞受到攻击[12]。从胰岛β细胞本身的角度来看，目前已发现其表面存在着VitD依赖钙结合蛋白D28K，根据Rabinovitch等[13]的研究证实，此种蛋白可以保护胰岛β细胞免受细胞因子介导的免疫损伤，减少β细胞凋亡。 （二）VitD与胰岛素抵抗 虽然近期不乏文献报道VitD与胰岛素抵抗的负相关性[14]，但相较于其对胰岛β细胞的上述影响，VitD与胰岛素抵抗之间的关系要复杂许多，根据目前的研究，VitD对胰岛素敏感性的影响方式主要包括对过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的调控等途径。 1． VitD作用下的PPAR家族与胰岛素抵抗： PPAR属于转录因子核激素受体超家族成员之一，目前已有包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ三种不同亚型被发现[15]。其中PPAR-δ受体低水平的表达于几乎所有人体组织，VitD能够通过激活PPAR-δ从而有效地降低血浆胰岛素水平，同时对血糖控制没有负面影响，提示其增加机体对胰岛素的敏感度。这种效果可能与PPAR-δ对脂肪组织和骨骼肌中的脂肪酸代谢的调节有关[16]。 PPAR-γ的作用机制则较为复杂。一方面，PPAR-γ作为一种在脂肪组织表达水平最高的受体，其人工合成的配体噻唑烷二酮类药物可通过增加胰岛素敏感性从而发挥治疗T2DM的作用，然而该类药物因为其肝毒性而一直被人们所质疑；另一方面，Lee等[17]发现1,25-(OH)2D3可以通过抑制PPAR-γ的表达，减少3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而对抗脂肪形成，减轻外周组织的胰岛素抵抗。这里似乎出现了矛盾：同一种受体，无论人工受体进行激动还是通过VitD进行抑制均可起到减轻胰岛素抵抗，治疗T2DM的作用，形成这种情况的具体机制究竟为何？ 临床研究显示，PPAR-γ受体的表达水平无论在T2DM患者还是BMI>28 kg/m2的非糖尿病肥胖患者体内都是异常升高的，而与之呈正相关的则是这些患者体内血胰岛素水平的异常升高[18]，提示PPAR-γ导致T2DM的机制很可能是通过其被内源性配体过度激活后导致的胰岛素抵抗而非胰岛β细胞凋亡。那么显然，针对PPAR-γ受体的抗糖尿病药物应该是对其抑制而非激动，故而有学者认为，相对于在T2DM患者血液中明显升高的脂肪酸及其衍生物这一类PPAR-γ的天然内源性受体而言，传统的噻唑烷二酮类药物因其较弱的PPAR-γ激动作用，在某种意义上可以被看作是PPAR-γ天然配体的竞争性拮抗剂[19]，在此基础上发挥其抗T2DM作用。因此，目前'PPAR-γ调节剂'的概念已逐渐代替了'PPAR-γ激动剂'而被更多的学者所接受。 虽然PPAR家族（尤其是PPAR-γ）在胰岛素抵抗中所起的作用还存在争议，但在噻唑烷二酮类药物安全性日益受到关注的今天，关注VitD在PPAR受体家族中所起的调控作用对于我们开发新型抗T2DM药物仍有所裨益。 2． VitD缺乏导致胰岛素抵抗的其他机制： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）活性增强在外周组织胰岛素抵抗的机制中扮演了重要的角色，补充VitD能够通过降低肾素基因表达[20]对RAAS活性进行抑制，消除其对胰岛素信号转导通路的影响，进而使组织对胰岛素的敏感性增加[21]。 此外，还有研究表明在VitD缺乏的情况下，为了刺激肾脏对钙的重吸收，甲状旁腺激素的分泌代偿性增加，导致继发性甲状旁腺功能亢进从而引起胰岛素抵抗[22]；另外，1,25-(OH)2D3能够作用于人胰岛素受体基因启动子，增加胰岛素受体表达[23]。 三、糖尿病治疗的新方向：补充VitD
尽管已经有如此之多的理论支撑，然而在对VitD T2DM的治疗效果方面，学界仍然是众说纷纭，莫衷一是。 一方面，近期一项纳入了9 841例受试者的Meta分析显示，低水平VitD与高水平VitD人群发生糖尿病的风险比为1.22，该结果已经过年龄、性别、吸烟、饮酒、体质指数、血脂等影响因素的校正[24]。而另一方面，最近一些VitD治疗糖尿病的临床试验并没有得到获益结果。在一项来自瑞典的临床随机对照试验中，通过连续8周给予T2DM患者每周30 000 U的大剂量VitD或安慰剂后，VitD组未见高血钙等不良反应的发生，但在胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能以及血糖控制方面也并未获得明显改善[25]。 患者病程的长短以及接受治疗前体内VitD的水平[26]均可能影响到最终的治疗效果。例如一项纳入96例受试者的干预性研究显示，补充VitD未能提高患者的胰岛素分泌功能[27]，这可能与入组患者病程多在5年以上，此时其体内正常胰岛β细胞已较少，从而使VitD对正常β细胞的促分泌和保护作用受到限制有关，这提示我们为T2DM患者补充VitD应及早进行，以最大程度地延缓胰岛β细胞的凋亡。另外，我国一项纳入了160例老年T2DM患者的研究显示，在给予骨化三醇干预12周后，所有患者的胰岛素抵抗指数均有所下降，但基线25-(OH)D3浓度小于25 nmol/L的患者还伴有BMI、空腹血糖、HbA1c水平的明显改善[28]，这提示我们在基础VitD水平较低的患者中应用VitD可能会取得更好的疗效。 从营养学的角度来看，T2DM患者所接受的营养治疗通常强制性地限制了患者对肉类、动物内脏等富含VitD食物的摄入，尤其是限制了脂肪的摄入，使得脂溶性的VitD吸收更加困难。同时，为了降低低血糖发生的风险，T2DM患者通常很少进行长时间的户外运动，故而其经紫外线照射代谢转换而来的VitD较常人为少[29]，这些情况对于本已普遍存在VitD缺乏的T2DM患者来说无异于雪上加霜，因此为T2DM患者常规补充生理需要量的VitD是必要的。 此外，Schwartz等[30]的研究结果显示，T2DM患者的骨密度存在不同程度的下降，其机制包括高胰岛素、高血糖对成骨细胞的抑制和破骨细胞的激活等[31]，而VitD能够促进人体吸收利用钙质对抗骨质疏松并减少继之而来的骨折风险。 值得注意的是，目前并没有相关研究对于T2DM患者补充VitD的剂量和疗程做出规定，而对T2DM的治疗过程往往需要大剂量长时间的VitD补充，故应注意防止高钙血症和骨钙化[32]、甚至VitD中毒的发生。 综上所述，迄今为止，大量的研究从不同角度证明VitD与T2DM关系密切。VitD缺乏在T2DM患者中普遍存在，并以多种途径参与了T2DM的发生发展过程。在骨质疏松和饮食限制等因素的参与下，T2DM患者有必要额外补充VitD以保护胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗。然而其补充剂量、疗程、目标血清VitD水平等都需要更多设计合理的多中心大样本随机对照研究来进一步阐明。 |
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