高血压性急性心力衰竭的病理生理学

陈鲁原   广东省心血管病研究所  广东省人民医院  广东省医学科学院

刘福成   暨南大学医学院附属华侨医院

       急性及亚急性的心功能不全可以导致急性心力衰竭（Acute Heart Failure，AHF），进而引起肺淤血。AHF常常是由于容量负荷过重、急性肺循环充血所导致。因此对于AHF的治疗通常是基于这一判断。然而，对于心力衰竭的认识正在不断地更新。目前认为单一的治疗措施很难使所有的患者获益。近期的研究显示，几种常见的AHF表现类型与潜在的病理生理机制不相符。因此，尽管所有的AHF患者都伴有左心室舒张末期压力(LV end-diastolic pressure, LVEDP)的升高，但是减轻容量负荷只对一部分患者是恰当的，而对于另外一部分患者，降低后负荷或者增强心肌收缩力是最恰当的治疗。

 高血压性急性心力衰竭的病理生理机制

高血压性急性心力衰竭的特征

高血压急症合并心力衰竭是AHF的主要病因之一，是一种AHF潜在的亚型，其主要的病理生理机制是后负荷增加而静脉容量降低。最终，这些效应导致循环容量重新分布，体液从内脏血管及外周血管床流向肺循环。未控制的高血压是心力衰竭的重要致病因素，可以导致左心室重构，出现心肌肥厚、硬化，最终导致左心室舒张功能不全。几乎所有的高血压性AHF的患者其血压没有得到有效控制，甚至在收缩压140-160mmHg时迅速出现呼吸困难。这种心力衰竭时的血压升高，往往是“血管性”心力衰竭的标志，而水钠潴留为主的心力衰竭，表现为收缩压正常或降低。单纯使用利尿剂减轻前负荷可能不会使“血管性”心力衰竭患者的心衰症状得到显著的改善，而使用扩血管药物反而获益更明显。

我国的登记数据显示，AHF患者收缩压超过160mmHg者占14.7％，120-160mmHg者占83.2％。而在美国超过50% AHF患者的SBP＞140mmHg，这说明高血压性AHF是一个相当常见的心衰类型。

病理生理机制

1

心室-血管的偶联关系

尽管心肌缺血、肾功能减退、容量超负荷以及慢性肺病等是心衰失代偿的重要因素，高血压性AHF主要的病理生理机制是心室-血管偶联的不匹配。心脏和血管系统之间在正常及疾病状态下存在内在联系，两者相互作用、相互协调，才能完成心脏的泵血功能。正常的心室-血管之间的偶联使血管系统具备两项功能：（1）将血液输送到重要器官及外周血管；（2）分散高的收缩压以维持非脉搏舒张期血流。

Sunagawa等人描述了一个将动脉及心室系统看成是一个弹性腔的模型。在这个腔内，动脉弹性(arterial elastance，Ea )和左心室收缩末期弹性(LV end systolic elastance，Ees)作为在某种程度上作用相反的力，对血容量的变化产生反应。Ea/Ees的比值常用于描述心室与血管系统的这种相互作用，这些数值可以从左心室压力容量环上测得。Ees和Ea分别用来描述与收缩期末容量、舒张末期容量的关系。正常的Ea/Ees比值在0.6-1.0之间，在此区间心脏的收缩和工作效率最理想，可以有效地将血液输送到体循环中。

    失偶联在系统出现不平衡时发生，通常由血管硬化所导致。长期的高血压使血管的脉压负荷进行性加重，这导致大的弹性动脉的血管壁压力负荷增加，而小动脉出现平滑肌肥厚。这些效应使血管顺应性降低，导致左心室前向血流的阻力不断增加。为了维持与血管的偶联、抵消透壁压力，左心室出现肥厚性重构，进而出现左心室结构及舒张性的改变。这些改变伴有胶原蛋白交联、心肌蛋白表达的分子改变，最终导致左心室顺应性降低。

由于血管系统的顺应性不断地降低，Ea和Ees均升高，以使Ea/Ees比值维持在理想的范围之内，但是Ea和Ees的升高会使体循环的血流动力学不稳定并降低了心脏储备。在非顺应状态下，前负荷或者后负荷发生小的变化就会改变Ea，并导致收缩压波动（ΔSBP）被放大，使体循环的负荷增加。在正常的体循环中，有足够的心脏储备(ΔEes，收缩储备)来代偿伴有心率加快的Ea升高（ΔSBP）。但是当左心室出现僵硬时，这种代偿反应变得不敏感。左心室僵硬还会降低体循环对于负荷状态反应的敏感性，使体循环在较小的容量增加的情况下出现放大的血压变化反应，甚至在正常的容量变化下出现外周阻力的急剧升高。LVEDP的急剧升高和后负荷的突然增加是高血压性AHF的特别重要的因素，因为心脏不能将左心室压力升得足够高以适应血管阻力的急剧增加来维持足够的搏出量。

2

中心 VS 外周血压

理解高血压性AHF的病理生理机制的关键是中心动脉、外周动脉和心室压力。出生后动脉系统即开始老化。随着时间的增加，许多对体循环小的损害累积在一起，导致血管损伤，使血管弹性不断的降低。起于主动脉根部，沿动脉管壁向末梢血管呈波形传播的起伏性搏动，称为脉搏波。随着主动脉弹性的降低，主动脉丧失作为容量血管缓冲心室收缩期负荷的功能，使容量在舒张期重新分布，这会导致脉搏波传导速度加快。

相反，外周小动脉对血流产生的大部分阻力，吸收并反射收缩期内的脉搏压力。由于小动脉的反射，一个反向的脉搏波会反射回中心循环。正常情况下，此反射波会在主动脉瓣关闭后的舒张早期到达左心室。随着血管硬化程度的增加，此波被更早的反射，会在收缩末期到达左心室。结果，过多的负荷在收缩期时传到左心室，使心输出的阻力增加，从而缩短了左心室射血的时间。当心室处于非顺应性状态时，过多的负荷增高了中心动脉压，导致左心室舒张末期压力突然升高，使血流从心脏逆流入肺循环。因此，随着心室顺应性受损，后负荷的增加形成对收缩功能的机械障碍，促使在高血压性AHF中出现上述心室-血管偶联关系的失衡。

3

血管收缩的机制

 高血压性AHF的关键是后负荷过重，可被急性血管收缩所触发。尽管一些因素可以导致急性血管收缩，但是一些特定的机制尤为重要，包括急性交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活所介导的血管收缩效应，以及在这种情况下，血管紧张素II和血管加压素直接导致血管床的收缩。

   AHF时动静脉系统均存在“急性血管内皮炎症”，可以通过增加内皮氧化负荷（endothelial oxidative burden）使血管顺应性发生急剧改变。在这种前炎症状态下，细胞因子的释放来自于感染和其他应激产生的活性氧簇。这些炎症因子使一氧化氮（nitric oxide，NO）消耗增加，从而减弱了血管的舒张功能。急性感染和内皮细胞功能障碍的关系，或许可以解释为什么感染是AHF的最常见诱因。这种“急性内皮细胞炎症”的假说，并不是要否定传统的“心脏中心”观点，是补充而不是替代。

动静脉内皮细胞炎症影响动脉和静脉血管床，会导致中心血管的血容量增加，这与目前对于血流动力学紊乱的病理生理机制的理解是一致的。目前的观察发现，在AHF发生的数天及数周前，肺动脉压和胸部阻抗会增高。进一步的相关性证据显示，炎症因子与动脉硬化程度之间呈线性相关关系。这些炎症因子的作用类似于血管自然老化，可以引起Ea和Ees升高，导致心脏储备能力、运动耐力的下降、使容量变化对交感神经活性波过于敏感。

4

容量状态

目前越来越多的观点认为有两种途径可以导致AHF的肺充血。第一种途径被称为“心脏性”衰竭，与传统对AHF的认识一致，认为容量负荷过重超过Starling机制的调节范围，进而发生体液潴留和充血性心衰。第二种途径被称为“血管性”心衰，其发生机制是由于体液从内脏和中心循环迅速进入肺血管，而不是容量的增加。对比容量超负荷，高血压性AHF患者有潜在的“血管再分配”表型，这是高血压性AHF的主要机制，潜在的病理生理机制的核心应该是心室-血管稳态慢性改变的急剧失衡。因此，虽然两种途径都可以导致肺水肿，但病理生理机制不同，治疗的方法也应该有所不同。

5

与心肌损伤的关联性

在高血压性AHF时为了克服左心室射血的阻力，心肌的耗氧量会增加。尽管由于LVEDP升高可能会使微血管受压，但对于冠状动脉会有一个反常的保护效应。正常心脏的冠状动脉血流峰值出现在舒张期。主动脉瓣引起的脉搏波反向反射会增加冠状动脉的血流灌注，提高冠状窦的压力阶差。

此后进行的分子机制的研究观察到，硬化血管内血流的增加是由于升高的脉压使冠状动脉的NO释放增加所致。这个机制可能开始是有益的，但是保护效应的时间持续过长可能会导致对NO的不敏感。值得注意的是，这些对心脏的效应可以被α-1受体拮抗剂抵消掉，尤其是在冠心病的情况下，说明其潜在的心脏保护性治疗作用。相关的心肌损伤可能与多种因素有关，包括血流动力学、心内膜下心肌缺血，甚至是冠状动脉的收缩。

 高血压性急性心力衰竭的临床意义

        过去十几年对于AHF的认识取得了显著的进步。现在越来越强调采用符合其潜在的发病机制的措施进行早期治疗干预。临床试验也集中在对血压正常或升高的患者采用血管扩张剂治疗，而不是全面出击。血管扩张剂最近被推荐作为高血压性AHF的一线药物，尽管目前的证据有限。

1

 硝酸盐类药物

一些小规模的研究发现，高剂量的硝酸盐类药物对于避免高血压性AHF患者发生严重不良事件能够带来益处，这些严重后果包括呼吸衰竭、心肌梗死、须气管插管及入住重症监护室。硝酸盐类药物高剂量时明显扩张动脉，即使在低剂量水平，相对外周动脉而言，也可以产生更好的降低中心动脉压的作用。这些作用大部分是通过减少脉搏波反射、降低增强指数达到的。因此，该类药物可以通过减少前向血流的阻力调整心室-血管偶联关系的不稳定。非洲裔美国人心力衰竭临床试验的结果显示，在一般治疗措施的基础上加用硝酸盐后，确实可以减少患者的住院率及死亡率。然而，在AHF中没有类似的数据。

2

生物松弛素

serelaxin是一种重组人松弛素-2，女性妊娠期间松弛素会上升至药理水平，并且有助于增加心脏输出量、肾脏血流量以及动脉顺应性，这些正好是研究人员在AHF患者中观察到的变化类型。临床研究还表明，Serelaxin具有全身性的血管扩张作用，并且可以减轻炎症反应和纤维化。

RELAX-AHF(The relaxin for the treatment of acute heart failure)是一项国际性的双盲试验，总共纳入了1 161例因AHF而住院的患者。所有患者的收缩压＞125mmHg且伴有轻-中度肾功能损害，在入院后48h内随机给予4次Serelaxin静脉输注或安慰剂。与标准治疗组比较，serelaxin治疗组患者的充血症状和体征得到了明显缓解，而静脉利尿剂或其他血管活性药物的使用率较低。对于收缩压≥135mmHg患者，松弛素更为有效。最值得关注的是，6个月随访时serelaxin治疗组的心血管死亡率以及全因死亡率大幅下降37%。serelaxin治疗组患者的N端脑钠肽和肝酶水平的降低比安慰剂组更明显，提示其作用可能来源于治疗过程中心脏和肾脏损伤的减轻。全球50%、美国60%的AHF患者的收缩压大于125 mmHg，可能适合于该药的治疗。

3

 氯维地平

虽然硝酸盐、肼苯哒嗪和尼卡地平是治疗高血压性AHF常用药物，但均有各自的局限性。氯维地平（clevidipine）是一种第四代的短效的静脉注射用的钙通道阻滞药。最近完成的PRONTO（blood pressure control in acute heart failure-a pilot study）研究，纳入104例有呼吸困难症状的急诊室高血压性AHF患者，这些患者的收缩压＞160mmHg，80%为非洲裔美国人。与采用标准治疗（静脉注射硝酸甘油或尼卡地平）的患者比较，clevidipine治疗组患者在用药30min后血压更能达到预定的目标值(70.5% vs 36.6%)，呼吸困难症状改善更快，不会出现明显的低血压、严重不良事件；但30天的死亡率没有得到明显的降低。

研究者认为clevidipine对呼吸困难的改善部分独立于降压作用，它是否为纯粹的肺动脉扩张剂？目前正在纳入受试者的PRONTO 2研究旨在回答这一问题。

4

脑利钠肽类似物

SIRIUS－II (Safety and efficacy of an Intravenous placebo-controlled Randomized Infusion of Ularitide in a prospective double-blind Study) 是一项乌拉利肽治疗AHF的随机双盲安慰剂对照II期临床试验。在该研究中，连续24小时静脉输注三种剂量的乌拉利肽均可以改善患者的心脏指数、全身血管的阻力以及肺毛细血管楔压。尽管最常见的不良事件是剂量依赖性的低血压，但是低血压的发生率并不高。

并非所有的血管扩张剂都可以带来临床获益。ASCEND-HF研究（Acute study of clinical effectiveness of nesiritide in decompensated heart failure）并非针对高血压性AHF，虽然奈西利肽（nesiritide） 治疗能够改善呼吸困难的症状，但并未增加患者的尿量，在30 d死亡率及住院率方面与对照组比较没有差别，而且奈西利肽组的低血压发生率较高。与奈西利肽相比，乌拉利肽的优越性还需要经过直接对比试验进一步验证。

总结

AHF是由多种因素导致的疾病，依据其类型的特异性治疗措施更符合其发病机制。对于高血压性AHF的认识是非常重要的，特别是血流阻力和心室-血管联系的解偶联。与使用利尿剂比较，在高血压性AHF患者中使用血管扩张剂，理论上可以带来更好的益处，进一步的临床研究，将会帮助我们确定这些治疗的临床应用价值。